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Contraccezione di emergenza

ULIPRISTAL ACETATO, 30 mg

L'ulipristal acetato (UPA) appartiene alla classe dei modulatori selettivi del recettore del progesterone: agisce ritardando l'ovulazione di almeno 5 giorni (periodo di vitalità dello sperma depositato nei genitali femminili dopo un rapporto non protetto), anche dopo l'inizio dell'aumento dell'ormone luteinizzante (Luteinising hormone-LH) [1]. L'efficacia di UPA somministrato dopo l'ovulazione non è stata dimostrata [2].
Studi in vitro hanno suggerito alcuni possibili effetti biologici di UPA assunto dopo l'ovulazione (es. ritardo della maturazione endometriale, effetti sulla funzionalità dello sperma, effetti soppressivi sulla reazione acrosomiale indotta dal progesterone), tuttavia le implicazioni cliniche nel contesto della contraccezione di emergenza (CE) sono incerte [3].
È importante ricordare che la maggior parte delle donne andrà incontro a ovulazione ritardata dopo assunzione di UPA; queste donne sono quindi a rischio di gravidanza in caso di un successivo rapporto non protetto [3].
Attualmente, in Italia, il prezzo di UPA è circa tre volte quello di LNG.

 

MODALITÀ E PRECAUZIONI DI UTILIZZO

UPA deve essere assunto in unica somministrazione orale da 30 mg entro 120 ore dal rapporto a rischio (5 giorni); non è stata dimostrata una significativa riduzione di efficacia in relazione al tempo intercorso dal rapporto se tale intervallo rimane inferiore a 120 ore [3].
Secondo i criteri di eligibilità dell'Organizzazione Mondiale sella Sanità [4], l'utilizzo di UPA più di una volta nel corso dello stesso ciclo rappresenta una condizione senza restrizione all'utilizzo del metodo contraccettivo (categoria 1 WHO), senza rischi di sovradosaggio per la donna o di danno nei confronti di eventuale gravidanza iniziale misconosciuta in atto [5].
In caso di vomito entro 3 ore dall'assunzione della compressa di UPA, è necessario assumere una seconda compressa [6].


Interazioni farmacologiche

-Progestinici
La recente assunzione di progestinici può determinare la riduzione dell'efficacia contraccettiva di UPA [3], pertanto è necessario indagare il dato anamnestico di terapia ormonale (contraccettiva o sostitutiva) nei 5 giorni antecedenti l'assunzione di UPA e considerare in tali casi l'utilizzo di levonorgestrel (LNG).
L'inizio di una contraccezione ormonale regolare a base di progestinici o estro/progestinici deve essere ritardata di almeno 5 giorni dopo l'assunzione di UPA per non ridurne l'efficacia [3].

- Farmaci induttori enzimatici
È necessario avvisare la donna che l'utilizzo di farmaci induttori enzimatici, come il  CYP450 (di seguito il link) può ridurre l'efficacia di UPA [3]. 
In caso di assunzione di farmaci induttori enzimatici nelle 4 settimane precedenti, nelle donne in cui IUD non è indicato o accettato, una nota AIFA [7] raccomanda l'utilizzo di LNG raddoppiando la dose abituale (3 mg). Una doppia dose di UPA non è raccomandata [1].

- Farmaci che influiscono sul pH gastrico
Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di farmaci inibitori di pompa protonica e UPA a dosi inferiori a 30 mg può determinare una riduzione della concentrazione ematica di quest'ultimo [3]. Tale interazione è riportata in scheda tecnica del farmaco, tuttavia non ne è stata determinata la rilevanza clinica per la somministrazione delle dosi raccomandate per la CE [6].
- Antiretrovirali per la profilassi post-esposizione ad HIV
In caso sia necessario intraprendere profilassi post-esposizione in seguito a un rapporto non protetto, i farmaci attualmente raccomandati dalla British Association of Sexual Health and HIV (tenofovir, emtricitabina e raltegravir) [8] non inducono riduzione dell'efficacia della CE orale [4].


Obesità e sovrappeso

Le conoscenze riguardo l'impatto del peso corporeo e dell'indice di massa corporea (body mass index, BMI) sull'efficacia della CE orale sono incerte.
Nel 2014, l'European Medicines Agency (EMA), in una revisione della letteratura (RS) [9] su contraccezione di emergenza a base di UPA e LNG, ha concluso che le prove disponibili sono limitate e non abbastanza forti da affermare con certezza che i contraccettivi orali siano meno efficaci in caso di sovrappeso o obesità. Il documento raccomanda il suo utilizzo nelle donne di qualsiasi peso, in considerazione dei maggiori benefici rispetto ai rischi derivanti da una gravidanza indesiderata.
La linea guida del Regno Unito ricorda che UPA potrebbe essere meno efficace nelle donne di peso superiore a 85 Kg o con BMI >30 Kg/m2, sulla base di alcune meta-analisi e di recenti studi di farmacocinetica [3]: una meta-analisi [10] riporta un aumento non significativo del rischio di gravidanza tra le donne obese (BMI >30 kg/m2) rispetto a quelle con BMI con BMI inferiore a25 kg/m2(OR 2.62, IC 95%: 0.89, 7.0). Una successiva meta-analisi [11] ha rilevato una efficacia di UPA inferiore in donne con BMI >30 Kg/m2 e in donne di peso > 85 kg, riportando un rischio di gravidanza raddoppiato.


Allattamento

UPA viene escreto nel latte materno. L'effetto sui neonati/lattanti non è stato studiato, pertanto in scheda tecnica del farmaco è riportata la raccomandazione di evitare l'allattamento al seno per una settimana (durante questo periodo si raccomanda alla madre di prelevare il latte dal seno e di eliminarlo per mantenerne attiva la produzione) [6]. In tali casi è raccomandabile considerare l'utilizzo di LNG, che presenta dati rassicuranti sull'escrezione nel latte materno e prevede un minor tempo di sospensione dell'allattamento (8 ore, vedi precauzioni di utilizzo LNG).

 

EFFICACIA

L'efficacia di UPA nel prevenire una gravidanza è stata stimata tra 60% e 80% [3].
Un RCT di non inferiorità [12] ha verificato che UPA non è meno efficace di LNG se assunto entro 72 ore dal rapporto a rischio (n=1969 donne; OR: 0.68; IC 95%: 0.35, 1.31) in una popolazione di donne che non utilizzava un contraccettivo ormonale abituale. Gli autori hanno combinato i risultati di questo studio con quelli di un precedente RCT di non inferiorità [13] che aveva coinvolto 1549 donne, condotto con gli stessi farmaci, assunti esclusivamente entro 72 ore dal rapporto a rischio. I risultati della metanalisi (n=3515 donne), corretti sulla base di una analisi di regressione logistica, mostrano - in misura statisticamente significativa, con valore superiore dell'intervallo di confidenza vicino all'unità - un tasso di gravidanze inferiore con UPA rispetto a LNG quando assunti entro 24 ore (OR:0.35; IC 95%: 0.11, 0.93) ed entro 72 ore (OR: 0.58; IC 95%: 0.33, 0.99) dal rapporto a rischio.
Come riporta anche una successiva RS [14], i dati di questa metanalisi vanno interpretati con attenzione, in quanto:

  • entrambi gli studi non erano stati disegnati per dimostrare una maggiore efficacia di UPA rispetto a LNG, ma una sua non inferiorità
  • le differenze riscontrate risultano al limite della significatività statistica,
  • nonostante la bioequivalenza dei due diversi composti di UPA confrontati sia accettata da EMA e Food and Drugs Administration (FDA), lo schema terapeutico e il dosaggio dei farmaci erano differenti: in uno studio [13] veniva confrontato LNG 0.75 mg in due dosi successive (a distanza di 12 ore) versus UPA 50 mg non micronizzato, nell'altro [12] LNG 1.5 mg in un'unica dose versus UPA 30 mg micronizzato,
  • uno dei due studi [13] non includeva nel campione donne che avevano assunto CE oltre 72 ore dal rapporto non protetto, pertanto è discutibile il razionale di analizzare insieme i dati di efficacia a 120 ore,
  • uno dei due studi non era a "doppio cieco" [12] ovvero il trattamento era noto agli sperimentatori: un numero lievemente superiore di partecipanti era stato escluso dal gruppo in trattamento con UPA,
  • la ditta produttrice del farmaco era fortemente coinvolta avendo finanziato lo studio ed in quanto solo cinque dei 13 autori dello studio dichiarano di non avere conflitto di interesse, tre ne sono dipendenti, uno lo è stato e ne detiene azioni, quattro hanno ricevuto o ricevono finanziamenti dalla ditta.

Nonostante questi limiti, la linea guida inglese riconosce UPA come il contraccettivo orale più efficace e di prima scelta in assenza di controindicazioni [3].
UPA è inefficace se assunto dopo l'avvenuta ovulazione [3]. L'efficacia di UPA è ridotta dalla recente assunzione di progestinici e teoricamente modificata da obesità, utilizzo di farmaci induttori enzimatici e inibitori di pompa protonica (vedi sopra precauzioni di utilizzo).
Non esistono evidenze che suggeriscano che la CE orale sia meno efficace se utilizzata ripetutamente.

 

CONTROINDICAZIONI

L'utilizzo di UPA è sconsigliato in caso di [3]:

  • gravidanza: le evidenze relative agli effetti di UPA assunto in corso di gravidanza o in caso di gravidanza dovuta a fallimento della CE sono limitate. Le Autorità Sanitarie Europee hanno richiesto alla ditta titolare del farmaco l'apertura di un registro delle gravidanze per raccogliere tutte le informazioni disponibili sulla sicurezza da donne che hanno assunto UPA in gravidanza o che hanno iniziato una gravidanza dopo aver assunto questo medicinale. Una importante nota AIFA [15] ricorda la necessità di segnalare i casi di gravidanza insorta nonostante assunzione di UPA come CE, attraverso il registro;
  • ipersensibilità verso il principio attivo o verso uno qualsiasi degli eccipienti;
  • asma grave in trattamento con glucocorticoidi per via orale: UPA ha mostrato affinità per i recettori dei glucocorticoidi, oltre che per quelli del progesterone [6];
  • malassorbimento di glucosio/lattosio, problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi: la compressa di UPA contiene lattosio;
  • insufficienza epatica grave: la scheda tecnica del farmaco riporta che in assenza di studi specifici, l'uso di UPA non è raccomandato [6]. Una linea guida inglese riporta (con basso livello delle prove) che la gravidanza stessa pone a rischio le donne con grave insufficienza epatica e - secondo l'opinione di esperti - l'utilizzo di un'unica dose di UPA può ritenersi accettabile [3].
 

EFFETTI COLLATERALI

Una revisione sistematica dei dati di sicurezza correlati all'utilizzo della CE riporta che gli eventi avversi sono rari nelle donne in buona salute [16]. Tuttavia le evidenze sull'utilizzo di UPA sono limitate [3].
Tra le reazioni avverse comuni (da superiori o uguali a 1/100 a inferiori a 1/10), la scheda tecnica del farmaco [6] riporta: disturbi dell'umore, cefalea, capogiri, nausea, dolore addominale, mialgia, dolore dorsale, dismenorrea, dolore pelvico, tensione mammaria, affaticamento.
Uno studio di fase III [11] in 2375 donne che avevano assunto UPA ha riportato una frequenza di ritardo mestruale inferiore a 7 giorni nel 75% del campione analizzato, con ritardi superiori a 20 giorni nel 4% delle donne. Un decimo delle pazienti lamentava perdite ematiche intermestruali. Un ritardo  superiore a 7 giorni è più probabile  se UPA viene somministrato prima dell'ovulazione. Secondo una RS di 2 RCT di alta qualità (n=3593 donne), il ritardo mestruale è più frequente in caso di assunzione di UPA rispetto a LNG (RR:1.65, IC 95%: 1.42,1.92) [17]. È raccomandata l'esecuzione di un test di gravidanza in caso di ritardo superiore a 7 giorni [3].
Gli studi post-marketing non hanno evidenziato un aumento statisticamente significativo  dell'incidenza di gravidanza ectopica rispetto alla popolazione generale [3].

 
Lista farmaci induttori
Lista farmaci induttori
 

Bibliografia

1. Brache V et al. Ulipristal acetate prevents ovulation more effectively than Levonorgestrel: analysis of pooled data from three randomized trials of emergency contraception regimens. Contraception 2013;88:611-8 [Medline]
2. Li HWR et al. Efficacy of ulipristal acetate for emergency contraception and its effect on the subsequent bleeding pattern when administered before or after ovulation. Hum Reprod 2016;31:1200-07 [Medline]
3. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of the Obstetricians and Gynaecologists (FSRH). CEU clinical guidance: emergency contraception. London: RCOG, 2017 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
4. World Health Organization (WHO). Medical eligibility criteria for contraceptive use, 5th edition. Geneva: WHO; 2015 [Testo integrale]. Ultimo accesso: 04.07.2017
5. International Consortium for Emergency Contraception (ICEC), International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Repeated use of emergency contraceptive pills: the facts. New York: ICEC-FIGO, 2015 [Testo integrale]. Ultimo accesso: 04.07.2017
6. Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Scheda tecnica di EllaOne. Roma: AIFA, 2017 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
7. Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Contraccezione ormonale di emergenza a base di levonorgestrel: nuove raccomandazioni per le utilizzatrici di farmaci induttori degli enzimi epatici. Roma: AIFA, 2017 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
8. British Association for Sexual Health and HIV. UK Guideline for the use of HIV post- exposure prophylaxis following sexual exposure (PEPSE) 2015. London: PEPSE, 2015 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
9. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Levonorgestrel and ulipristal remain suitable emergency contraceptives for all women, regardless of bodyweight. London: CHMP, 2014 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
10. Glasier A et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011;84:363-7 [Medline]
11. Moreau C et al. Results from pooled phase III studies of ulipristal acetate for emergency contraception. Contraception 2012;86:673-80 [Medline]
12. Glasier AF et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010;375:555-62 [Medline]
13. Creinin M et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089-97 [Medline]
14. Cheng L et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD001324 [Medline]
15. Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Nota informativa importante su EllaOne® (ulipristal acetato). Roma: AIFA, 2016 [Testo integrale]. Ultimo accesso 04.07.2017
16. Jatlaoui TC et al. Safety data for levonorgestrel, ulipristal acetate and Yuzpe regimens for emergency contraception. Contraception 2015;93:93-112 [Medline]
17. Shen J et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database SystRev. 2017,8:CD001324 [Medline]

 
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Data di pubblicazione: 11/07/2017

 
 
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