Levonorgestrel (LNG) inibisce l'ovulazione, ritardando e prevenendo la rottura del follicolo ovarico e causando disfunzione luteinica. Se assunto prima del picco dell'ormone luteinizzante (LH) è in grado di inibire l'ovulazione nei successivi 5 giorni (periodo di vitalità degli spermatozoi dopo un rapporto non protetto). In fase follicolare tardiva, una volta instauratasi l'ascesa verso il picco dell'LH, LNG (a differenza di ulipristal acetato, UPA) non è più in grado di ritardare l'ovulazione [1].
Eventuali meccanismi di azione legati all'assunzione dopo l'ovulazione (es. effetti sui recettori endometriali o sull'impianto embrionario) non hanno dimostrato efficacia nel contesto della contraccezione di emergenza [1].
In ottobre 2008 International Consortium for Emergency Contraception (ICEC) e International Federation of Gynecology & Obstetrics (FIGO) hanno diramato uno Statement on mechanism of action [2] di LNG. Questo documento, basato sulle prove esistenti, raccomandava di modificare i precedenti fogli illustrativi in quanto LNG, non ostacolando l'impianto, "non impedisce lo sviluppo dell'embrione" una volta iniziato e quindi "qualunque definizione di gravidanza si utilizzi, non è da considerarsi farmaco abortivo". Se - in seguito al fallimento della terapia con LNG - si instaura una gravidanza, non sono stati registrati aumentati rischi di anomalie congenite fetali né di altre complicanze della gravidanza [1].

LNG deve essere assunto in un'unica somministrazione orale da 1.5 mg entro 72 ore (3 giorni) dal rapporto a rischio [1].
LNG può essere utilizzato più di una volta in corso dello stesso ciclo (categoria 1 - ovvero condizione senza restrizione all'utilizzo del metodo contraccettivo, secondo i criteri di eligibilità dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [3]), senza rischi di sovradosaggio per la donna o di danno nei confronti di eventuale gravidanza iniziale in atto [4].
In caso di vomito entro 3 ore dall'assunzione della compressa di LNG è necessario assumere una seconda compressa [5].

- Progestinici
L'utilizzo di terapia progestinica prima o dopo l'utilizzo di LNG (a differenza di UPA) non ha dimostrato una riduzione della sua efficacia, pertanto, una linea guida inglese raccomanda di considerare LNG di prima scelta in caso di recente assunzione di terapia ormonale contenente progestinici [1].
La regolare contraccezione ormonale può essere immediatamente iniziata dopo l'assunzione di LNG senza alterarne l'efficacia [1], ma necessita di misure protettive aggiuntive fino all'instaurarsi dell'efficacia contraccettiva (vedi Contraccezione continuativa dopo la contraccezione di emergenza)
- Ulipristal acetato (UPA)
L'assunzione di LNG a distanza inferiore di 5 giorni da UPA può alterare l'efficacia contraccettiva di quest'ultimo.

- Farmaci induttori enzimatici
È necessario avvisare la donna che l'utilizzo di farmaci induttori enzimatici, come CYP450 (vedi link sottostante) induce una riduzione dei livelli plasmatici di LNG e può pertanto portare ad alterazione dell'efficacia contraccettiva.
In caso di assunzione recente di farmaci induttori enzimatici nelle 4 settimane precedenti, nelle donne in cui IUD non è indicato o accettato, una nota AIFA [6] raccomanda l'utilizzo di 3 mg di LNG, tuttavia è necessario informare la donna che l'effettiva efficacia di tale regime non è nota [1]

- Antiretrovirali per la profilassi post-esposizione ad HIV
In caso sia necessario intraprendere profilassi post-esposizione in seguito a un rapporto non protetto, i farmaci attualmente raccomandati dalla British Association of Sexual Health and HIV (tenofovir, emtricitabina e raltegravir) [7] non inducono riduzione dell'efficacia della CE orale [3].

Dati contradditori sono riportati in letteratura riguardo l'effetto di BMI e peso sull'efficacia di LNG [1].
L'analisi dei dati derivanti dagli studi comparativi tra LNG e UPA eseguiti in corso di sviluppo di UPA hanno dimostrato un importante aumento del tasso di gravidanza in donne con peso > 70 Kg o BMI > 26 Kg/m2 che avevano assunto LNG [8,9]. In particolare è stato riportato un rischio di gravidanza 4 volte maggiore nelle donne obese rispetto a quelle con BMI inferiore a 25Kg/m2 (OR: 4.41, IC 95%:2.05, 9.44, p=0.0002) [10]. Nessuno degli studi però aveva come obiettivo primario la valutazione degli effetti del peso corporeo o del BMI sull'efficacia della contraccezione di emergenza (CE) orale.
Un'analisi dei dati raccolti da tre studi randomizzati controllati (RCT) condotta da WHO ha concluso che non ci sia apparente effetto del BMI o del peso sull'efficacia di LNG [11], tuttavia una seconda analisi degli stessi dati e di un quarto RCT di WHO ha suggerito un aumentato rischio di gravidanza dopo assunzione di LNG tra le donne con BMI >30 Kg/m2 [12].
In entrambe le analisi i dati estratti non provenivano da studi disegnati per la valutazione dell'impatto del peso o del BMI sull'efficacia di CE orale.
Attualmente, la linea guida inglese riporta che le prove disponibili siano suggestive di una minor efficacia di LNG nelle donne con peso >70 Kg o BMI > 26 kg/m2 [1].
Sulla base di tale osservazione è pertanto raccomandano l'utilizzo si UPA quando IUD non sia indicato o accettato, e che l'utilizzo di 3 mg di LNG sia giustificato dalla potenziale capacità di prevenire una gravidanza indesiderata più efficacemente della dose standard da 1.5 mg in questo gruppo di donne [1].
Nelle donne con peso superiore a 85 Kg e BMI > 30 kg/m2 non è nota una maggiore efficacia di UPA rispetto a 3 mg di LNG [1].

LNG viene escreto nel latte materno in minime quantità, visto l'elevato legame con le proteine plasmatiche (e-lactancia). Ciononostante, pur in presenza di studi osservazionali con breve e lungo periodo di follow up [13,14] e contrariamente a quanto indicato da diverse agenzie di salute internazionale [15-18] la scheda tecnica del farmaco consiglia di allattare immediatamente prima di assumere la compressa e di evitare l'allattamento per almeno 8 ore dopo l'assunzione [5].
Poiché gli studi disponibili non riportano effetti avversi su neonati/lattanti, la linea guida inglese [1] raccomanda di continuare l'allattamento dopo l'assunzione di LNG senza la necessità di particolari precauzioni.

Alcuni studi riportano un tasso di gravidanza tra 0.6% e 2.6% nelle donne che assumono LNG entro 72 ore dal rapporto non protetto, indipendentemente dalla fase del ciclo. In letteratura sono riportati dati contradditori nella valutazione dell'efficacia di LNG, riportata tra 69% e 85%, a seconda delle casistiche e della metodica utilizzata per la valutazione [1].
Una revisione sistematica (RS) del 2012 riporta un rischio relativo di gravidanza dimezzato nelle donne che assumono LNG entro 72 ore dal rapporto a rischio (RR: 0.51; IC 95%: 0.31,0.84) [19].
Una RS di 6 RCT (n = 4750 donne) di alta qualità ritiene LNG molto più efficace del regime Yuzpe (RR:0.57; CI 95%: 0.39, 0.84), con un numero di gravidanze stimato tra 11 e 24 ogni 1000 donne [20].
Uno studio di coorte [21] ha valutato l'efficacia della somministrazione di LNG 1.5 mg prima o dopo l'ovulazione in 388 donne che richiedevano CE. L'ovulazione veniva determinata in base ai dosaggi ematici di ormone luteinizzante (LH), estradiolo e progesterone, e in base alle caratteristiche ecografiche del follicolo dominante e/o del corpo luteo. Nessuna gravidanza si è verificata nelle 87 donne che avevano assunto LNG in fase pre-ovulatoria, mentre tra le 35 donne che erano o in ovulazione o in fase post-ovulatoria si sono verificate 6 gravidanze (valore sovrapponibile al numero atteso di gravidanze in assenza di contraccezione d'emergenza: 7/35).
Una RS [22] di 4 RCT condotti da World Health Organization (WHO) ha valutato l'efficacia di 1.5 mg di LNG (singola dose o due dosi a distanza di 12 ore) assunto CE entro 5 giorni da un rapporto a rischio. La metanalisi (4 RCT, n=6794 donne) mostra che il rischio di gravidanza non aumenta se LNG viene assunto in giornata 2 (OR: 0.68; IC 95%: 0.36, 1.28), in giornata 3 (OR:1.74; IC 95%: 0.94, 3.19) o in giornata 4 (OR: 0.87; IC 95%: 0.26, 2.89), rispetto all'assunzione in prima giornata. Se l'assunzione avviene in giornata 5 il rischio di gravidanza aumenta di quasi 6 volte (OR: 5.81; IC 95%: 2.87, 11.76), con una percentuale di gravidanze sovrapponibile a quella attesa (6%-8%) in assenza di CE. Per gli autori, questi dati suggeriscono che LNG possa essere efficace qualora assunto fino a 96 ore dal rapporto a rischio, ma che non c'è ancora certezza sulla sua capacità di prevenire una gravidanza quando somministrato tra 96 e 120 ore.
L'efficacia di LNG diminuisce dopo le 72 ore dal rapporto a rischio (3 giorni) ed il suo utilizzo non è registrato dopo tale intervallo di tempo [1]
L'efficacia di LNG è teoricamente ridotta in caso di BMI > 25 Kg/m2 o peso > 70 Kg e dall'utilizzo di farmaci induttori enzimatici (vedi Precauzioni di utilizzo).

L'utilizzo di LNG è sconsigliato in caso di [3]:

Una RS dei dati di sicurezza correlati all'utilizzo della CE riporta che gli eventi avversi sono rari nelle donne in buona salute [23].
La scheda tecnica del farmaco indica tra le reazioni avverse molto comuni (≥1/10): capogiri, cefalea, nausea, dolore addominale, dolore uterino, dolore mammario, mestruazioni abbondanti, sanguinamento uterino e affaticamento. Diarrea, vomito e dismenorrea sono riportate tra le reazioni avverse comuni (da ≥1/100 a inferiore a 1/10). Nella maggior parte delle donne la mestruazione compare entro 7 giorni dal periodo atteso, un ritardo superiore a 7 giorni è riportato nel 10% delle donne [1], in tali casi è consigliata l'esecuzione di un test di gravidanza.
La scheda tecnica del farmaco [5] segnala la presenza di casi di eventi tromboembolici dopo l'assunzione e consiglia di prendere in considerazione la possibilità dell'insorgenza di un evento tromboembolico nelle donne con altri pre-esistenti fattori di rischio, specialmente una storia individuale o familiare che predisponga alla trombofilia. Tuttavia secondo i criteri di eligibilità della Organizzazione Mondiale della Sanità, anche in caso di precedenti episodi di malattia cardiovascolare (ischemia cardiaca, episodio acuto cerebrovascolare o altre condizioni tromboemboliche), emicrania o grave patologia epatica, l'uso dei LNG per la CE è considerato vantaggioso rispetto a rischi provati o teorici (categoria 2) [3].