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Prescrizione di farmaci in gravidanza

Valutazione del rischio da farmaci in gravidanza

La valutazione del rapporto beneficio/rischio di un farmaco in gravidanza è resa gravosa da rilevanti problemi metodologici ed etici che rendono difficoltoso individuare i composti sicuri e quelli pericolosi.
Queste difficoltà lasciano ampio spazio a una emotività oscillante fra allarmismo e sottovalutazione dei rischi reali.

Quali sono i principali ostacoli allo studio della sicurezza nell'uso di farmaci in gravidanza?

La dimensione del campione: le malformazione congenite sono degli eventi relativamente rari (1-3% della popolazione generale), tanto più se si considera che, sotto tale classificazione, vengono raggruppati difetti molto diversi tra loro e con eziologia differente. Inoltre, solo una quota minima di queste malformazioni congenite è imputabile all'esposizione ai farmaci durante la gravidanza.
Per tale motivo è improbabile condurre studi clinici controllati con una potenza sufficiente a riconoscere l'effetto teratogeno di un farmaco. Se l'incidenza di uno specifico difetto fetale è 1 ogni 1000 nati, per dimostrare che l'assunzione di un determinato farmaco raddoppia il rischio di quello stesso difetto (2 ogni 1000 nati) sarebbe necessario uno studio clinico controllato randomizzato in doppio cieco con oltre 20.000 donne nel gruppo di trattamento e altrettante nel gruppo di controllo. La valutazione del rischio è quindi quasi sempre fondata su altri tipi di studio: segnalazione di casi, studi di casistica e studi epidemiologici. Le inferenze che è possibile trarre dalla segnalazione di casi sono molto limitate, pur avendo le segnalazioni contribuito a identificare circa i due terzi dei 29 farmaci o gruppi di farmaci attualmente classificati come teratogeni umani. Raramente è possibile ricavare prospetticamente una quantità sufficiente di dati per identificare un incremento nel tasso di eventi avversi e, quindi, gli studi formali necessari per verificare l'ipotesi di una associazione fra farmaco e danno fetale, generata dalla segnalazione di casi o da studi di casistica, sono quasi sempre studi caso-controllo o studi di coorte.

L'esposizione e la valutazione dell'esito: molto spesso l'unica fonte di informazione sulla assunzione di farmaci durante la gravidanza è la paziente stessa. Pertanto non sempre è possibile ricostruire in maniera affidabile ed omogenea tempi e modi di assunzione dei farmaci in gravidanza in relazione al potenziale effetto sul feto. Stabilire ciò è invece importante rispetto a formazione (embriotossicità) e sviluppo (fetotossicità) degli organi bersaglio. Per esempio, la teratogenicità di farmaci come la talidomide si verifica solo in un particolare periodo finestra di gestazione. Bisogna quindi incorporare nella valutazione la considerazione che il meccanismo alla base di malformazioni congenite può essere molto diverso per tempi e modi: i difetti del tubo neurale insorgono a 3-5 settimane dopo il concepimento, momento che non necessariamente corrisponde a 5-7 settimane dopo il primo giorno dell'ultima mestruazione.
E' quindi evidente quanto sia importante avere una misura esatta del periodo di esposizione e quanto sia difficile ottenere questa misura in un vasto campione di donne che assumono un particolare farmaco. Altro aspetto da considerare è il dosaggio del farmaco al quale avviene l'esposizione, che in molti casi è un fattore determinante nell'insorgenza dell'evento avverso.
Nelle indagini bisogna ancora tenere conto di una possibile distorsione, definita recall bias, che si verifica quando l'esito avverso condiziona l'accuratezza della segnalazione. Fra le madri di bambini malformati è stata rilevata la tendenza a ricordare l'assunzione di farmaci in maniera molto diversa e tendenzialmente più precisa rispetto alle madri di bambini sani .

Effetti confondenti: la valutazione degli effetti teratogeni dei farmaci non può essere completa senza le informazioni riguardanti aborti e nati morti, fra i quali la prevalenza di malformazioni risulta superiore a quella fra i nati vivi.
Le condizioni patologiche in gravidanza, spesso all'origine del ricorso al farmaco in questione (per esempio: epilessia), possono rendere difficile distinguere tra rischio attribuibile alla terapia e rischio associato alla patologia in quanto tale.
I diversi disegni di studio cercano di risolvere questi problemi metodologici prevalentemente attraverso una adeguata selezione del campione e dei relativi controlli. La tabella in calce descrive schematicamente vantaggi o svantaggi della applicazione in teratologia di un disegno di studio rispetto ad un altro.

Alcune agenzie di salute, come ad esempio la nord-americana Food and Drug Administration, hanno ritenuto di sistematizzare la valutazione del rischio/beneficio dei farmaci elaborando classificazioni in cui le sostanze fossero raggruppate in sicure (ad esempio: farmaci delle classi A o B) e meno sicure (ad esempio: farmaci delle classi C, D, X).
Questi sistemi presuppongono la possibilità di costruire una scala del rischio sulla base delle prove, attribuendo alle prime due categorie sostanze delle quali studi controllati sull'uomo o modelli animali documentano la sicurezza in gravidanza. Le rimanenti categorie sono invece associate a studi sull'uomo che riportano fetotossicità (classe C) o documentata teratogenicità (classi D e X).
Questi sistemi, utili per sintetizzare il rischio di farmaci in gravidanza, non sono utili come strumento nella valutazione prospettica del rischio. A ciò si aggiunga che, negli ultimi anni, con lo stesso approccio sono state sviluppate diverse classificazioni (australiana, svedese), non sempre coerenti tra loro.

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Lo studio del rischio da farmac in gravidanza


Data di pubblicazione: 23/09/2013

 
 
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