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Progestinici

 

Rischi legati all'utilizzo di contraccettivi progestinici

 

In breve
In base alle prove disponibili, l'utilizzo dei contraccettivi progestinici non si associa a maggiore rischio di tromboembolia venosa, di gravidanza ectopica, di carcinoma mammario e uterino, di depressione e di aumentato rischio di fratture. Diverse agenzie di salute internazionale hanno assunto, però, su questi temi atteggiamenti diversi, alcuni puramente cautelativi.


 

Tromboembolismo venoso
La contraccezione progestinica presenta minori rischi di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto a quella estro-progestinica, in particolare per quanto riguarda l'assunzione orale [1], non sono ancora disponibili dati riguardo la valutazione dei rischi nelle utilizzatrici di impianto sottocutaneo a base di etonogestrel [2], mentre l'iniezione periodica è associata ad aumentato rischio di TEV [3].

Una revisione sistematica (RS) [4] con lo scopo di valutare il rischio di TEV associato all'utilizzo di contraccettivi progestinici rispetto al non utilizzo include 8 studi non randomizzati (8900 donne; 3 studi retrospettivi di coorte e 5 studi caso-controllo): nessuno dei singoli studi riporta un aumento statisticamente significativo del rischio di TEV in corso di terapia progestinica. La metanalisi dei risultati ottiene un rischio relativo aggiustato (RRa) pari a 1.03 (intervallo di confidenza al 95%-IC95%: 0.76, 1.39) nelle utilizzatrici rispetto alle non utilizzatrici. Suddividendo il campione in gruppi secondo la via di somministrazione, la metanalisi conferma l'assenza di aumento del rischio di TEV nelle utilizzatrici di pillola progestinica(7 studi; RR: 0.90; IC95%: 0.57,1.45), il quale risulta invece aumentato nelle donne sottoposte a iniezione progestinica (2 studi caso-controllo; RR: 2.67; IC95%: 1.29, 5.53).

Risultati analoghi sono ottenuti in una successiva metanalisi [5]: assenza di aumentato rischio di TEV in corso di assunzione di pillola progestinica (5 studi caso-controllo e 3 studi retrospettivi di corte; RR:1.06; IC95% 0.7, 1.62) e aumentato rischio nelle donne sottoposte a iniezione progestinica (3 studi caso-controllo; RR: 2.62; IC95%: 1.74, 3.94).

 

Gravidanza ectopica
Il rischio di gravidanza ectopica associato a un metodo contraccettivo deve essere valutato in funzione della sua capacità contraccettiva e della proporzione di gravidanze localizzate al di fuori della cavità uterina rispetto al numero di gravidanze totali. I metodi contraccettivi che sopprimono l'ovulazione, come i progestinici, comportano un minor rischio assoluto di gravidanza ectopica rispetto alla popolazione non utilizzatrice. Le linee guida inglesi riportano tuttavia che fino a 10% delle gravidanze insorte in corso di uso di pillola progestinica "tradizionale" possano localizzarsi in sede ectopica [1], tuttavia i dati citati provengono da una revisione del 2002 di studi sottoposti a Food and Drug Administration da parte delle compagnie produttrici dei farmaci [6], in cui non sono riportati i dati relativi alla pillola a base di desogestrel, unica commercializzata in Italia. Rispetto a impiantoiniezione, una RS [7] con lo scopo di valutare l'associazione tra gravidanza ectopica e contraccezione progestinica a lungo termine identifica 2 studi non randomizzati (205654 donne) sull'impianto sottocutaneo a base di etonogestrel e 13 studi (957215 donne, 7 studi randomizzati controllati- RCT- e 6 non randomizzati) sull'iniezione periodica di medrossiprogesterone acetato, che riportano rispettivamente un'incidenza di 2.3% e 1.0% di gravidanze in sede ectopica rispetto al numero di gravidanze osservate. Confrontando i dati con quelli della popolazione generale, in cui si osserva un'incidenza di gravidanze ectopiche pari a 1.1% delle gravidanze totali (variabile in funzione di età e altri fattori di rischio) [8], l'impianto sottocutaneo mostrerebbe quindi un'incidenza maggiore, che deve però essere valutata alla luce della bassissima frequenza di gravidanze nelle portatrici (0.02% gravidanze/anno), con un rischio assoluto quindi trascurabile.

 

Carcinoma mammario
Non esistono prove di aumentato rischio di carcinoma mammario in corso di utilizzo di contraccettivi progestinici, anche se gli studi disponibili sono limitati [1-3].
Uno studio prospettico di coorte danese [9] ha registrato l'incidenza di tumore al seno nelle donne tra 15 e 49 anni durante 10 anni di osservazione (2002-2012) e non ha identificato un rischio aumentato nelle utilizzatrici di pillola progestinica a base di desogestrel (77847 donne; RRa: 1.18; IC95%: 0.87, 1.60), di impianto sottocutaneo(42217 donne; RRa: 0.93; IC95%: 0.48, 1.79) e iniezione progestinica (19308 donne; RRa: 0.95, IC95% 0.4, 2.29).

Una precedente RS [10], con lo scopo di valutare l'associazione tra utilizzo di progestinici e carcinoma mammario, identifica due corti prospettiche (rispettivamente di 10327 e 73664 donne) e 1 studio caso controllo (11938 donne) che non evidenziano una associazione statisticamente significativa tra pillola progestinica e carcinoma mammario, ad eccezione di un aumento di rischio in caso di utilizzo superiore a 4.5 anni (RR: 1.44; IC95%: 1.03, 2.00). Per quanto riguarda l'associazione di carcinoma mammario con iniezione progestinica e impianto sottocutaneola revisione identifica due studi caso-controllo (rispettivamente 4575 e 2109 donne) che non evidenziano un aumento statisticamente significativo del rischio, indipendentemente dalla durata e dal tempo intercorso dall'ultima somministrazione [10], ad eccezione di un ristretto sottogruppo di 90 donne di età compresa tra 35 e 44 anni in cui l'iniezione progestinica in atto comporta un aumentato rischio (RR: 2.3; IC95%: 1.3, 4.1) rispetto alle non utilizzatrici [11]. Il significato di questa associazione è incerto, viste le dimensioni del campione. 

 

Carcinoma della cervice uterina
Non sono disponibili prove dell'associazione tra utilizzo di pillola progestinica o impianto sottocutaneo e carcinoma della cervice. Una analisi [12] di 3 studi di coorte e 4 studi caso-controllo su 26562 donne non ha fornito informazioni dal momento che il numero di utilizzatrici di pillola progestinica era di sole 283 donne, corrispondenti a circa 1% dei casi e a meno di 1% dei controlli. All'interno dello stesso studio, l'analisi dei dati relativi alle utilizzatrici di iniezione progestinica (n= 8028) ha identificato un lieve aumento del rischio di carcinoma invasivo nelle donne utilizzatrici da più di 5 anni (utilizzo medio 8 anni; RR: 1.22, IC95%: 1.01, 1.46) rispetto alle non utilizzatrici, senza una chiara relazione legata al tempo trascorso dall'ultima iniezione o al precedente utilizzo di contraccezione estro-progestinica [12].

 

Riduzione densità minerale ossea
La soppressione dell'ovulazione indotta dai contraccettivi progestinici può portare alla riduzione degli estrogeni sierici, con secondaria riduzione della densità minerale ossea (BMD- bone mineral density) in maniera direttamente proporzionale alla durata di utilizzo.

La maggior parte degli studi, di piccole dimensioni e quindi di limitata capacità informativa, si concentra sull'utilizzo di iniezione periodica di medrossiprogesterone acetato (DMPA- depot medroxyprogesterone acetate), il cui utilizzo si correla a una riduzione di BMD, che viene parzialmente recuperata dopo la sospensione del farmaco. Lo studio prospettico (durato 3 anni) di maggior numerosità (183 donne utilizzatrici di DMPA e 274 non utilizzatrici tra 18 e 39 anni di età) riporta una riduzione di BMD annuale media di -0.9% a carico della colonna vertebrale e -1.12% a carico dell'anca nelle utilizzatrici rispetto a variazioni annuali attorno a +0.4% nella colonna vertebrale e -0.1% nell'anca nelle non utilizzatrici [13]. Questa minima riduzione di BMD è stata confermata da altri studi prospettici di minore numerosità: due studi riportano una riduzione statisticamente significativa di BMD a carico della colonna vertebrale dopo aggiustamento per fattori confondenti come età, etnia, esercizio fisico, assunzione di calcio, fumo e body mass index (BMI), valutando l'esito dopo 12 mesi (-2.7% e -2.8%) e dopo 24 mesi (-5.7% e -5.8%) [14, 15]. Uno studio valuta in particolare la popolazione adolescente (età tra 12 e 18 anni) dimostrando una riduzione di BMD statisticamente significativa nelle utilizzatrici (-5.2% a carico del collo del femore) rispetto al fisiologico aumento atteso nella stessa popolazione, ma con ritorno ai valori precedenti dopo 30 mesi dalla sospensione [16]. Due studi dimostrano il progressivo recupero di BMD con ritorno a valori simili a quelli della popolazione non utilizzatrice dopo la sospensione della somministrazione [17-18]. Il significato clinico della riduzione della BMD evidenziata non è però noto; l'associazione con l'aumentato rischio di fratture non è definito, anche a causa della difficoltà di valutare il ruolo esercitato da altri fattori di rischio confondenti.

Uno studio retrospettivo [19] sui dati dei registri di medicina generale della popolazione statunitense di donne di età inferiore a 50 anni, relativi al periodo 1987-2005, ha osservato la frequenza di ogni tipo di frattura ossea in donne che avevano ricevuto prescrizione di DMPA (2935 fratture in 327315 persone all'anno) rispetto alle non utilizzatrici (8887 fratture in 1395041 persone all'anno): le donne a cui era stato prescritto DMPA riportavano una maggiore incidenza di fratture rispetto alle non utilizzatrici (RR: 1.23, IC95%:1.16, 1.30) che non aveva però alcuna correlazione temporale con l'assunzione dei progestinici (RR di frattura nelle donne utilizzatrici prima e dopo l'avvio della contraccezione: 1.08; IC95%: 0.92, 1.26). L'assenza di randomizzazione e la mancata associazione temporale con l'esposizione rende quindi improbabile l'associazione causa-effetto tra l'utilizzo di DMPA e l'incidenza di fratture ossee in età fertile [19].

La mancanza di prove di associazione causale è, probabilmente, alla base di una certa incoerenza nelle raccomandazioni emanate da agenzie di salute internazionali: nel 2005 Food and Drug Administration (FDA) ha inserito un box warning nel foglietto illustrativo di Depo Provera® [20] rispetto ai rischi dell'uso prolungato di DMPA, in cui riporta i seguenti avvisi: le donne sottoposte a iniezione periodica possono essere soggette a significativa perdita di BMD, maggiore in caso di utilizzo prolungato e non completamente reversibile; non è noto se l'utilizzo durante l'adolescenza o la giovane età adulta (periodo critico dell'accrescimento osseo) possa ridurre il picco di massa ossea e aumentare il rischio di fratture osteoporotiche in età avanzata; non dovrebbe essere utilizzato come metodo contraccettivo a lungo termine (oltre 2 anni) a meno che gli altri metodi siano da considerarsi inadeguati per la donna. Nello stesso anno, Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization-WHO) ha eseguito una consultazione tecnica in cui ha riesaminato in maniera estensiva i dati sui cambiamenti di BMD nelle utilizzatrici di contraccezione progestinica, giungendo a una posizione diversa da FDA: non dovrebbero esserci restrizioni all'utilizzo né alla durata della somministrazione di DMPA nelle donne tra 18 e 45 anni anche se eligibili ad altri metodi contraccettivi; nelle donne di età inferiore a 18 o superiore a 45 anni i vantaggi dell'utilizzo della DMPA generalmente sono maggiori dei problemi di sicurezza teorici relativi al rischio di frattura. Secondo WHO infatti, i dati disponibili risultano insufficienti per determinare se i cambiamenti di BMD possano indurre aumentati rischi di fratture in caso di utilizzo a lungo termine, che va valutato periodicamente in ogni singolo caso [21].

 

Depressione e suicidio
I cambiamenti del tono dell'umore e i sintomi depressivi sono riportati tra gli effetti indesiderati dei foglietti illustrativi dei progestinici[22-24], tuttavia le linee guida inglesi non individuano una associazione causale [1-3]. Uno studio di corte successivo alla redazione delle linee guida, condotto su dati estratti dai registri di popolazione danese in 40069 utilizzatrici di pillola progestinica a base di desogestrel, ha osservato un aumento di primo utilizzo di famaci antidepressivi (RR: 1.4; IC95%: 1.30, 1.46) e di prima diagnosi di depressione (RR: 1.2; IC95%: 1.06, 1.42) nelle utilizzatrici rispetto alle non utilizzatrici [25]. Una successiva analisi prospettica in un campione di 475.802 donne di età superiore ai 15 anni, senza preesistente patologia psichiatrica, ha mostrato una maggior incidenza di suicidi o tentativi di suicidio nelle donne in terapia con pillola progestinicarispetto alle non utilizzatrici (n= 25580, Hazard Ratio-HR- aggiustato per livello di istruzione e altre patologie ginecologiche: 2.01; IC95%: 1.44, 2.81), simile a quello riscontrato nelle donne in terapia estroprogestinica. Gli autori riportano rischi più elevati per le utilizzatrici di impianto sottocutaneo (n=18291; HR aggiustato: 4.42; IC 95%: 3.63, 5.39) e iniezione periodica (n=6322; HR aggiustato: 6.52; IC95%: 5.03, 8.46) [26]. Lo studio citato presenta tuttavia alcuni importanti limiti metodologici tra i quali l'assenza di informazioni relative ai fattori di confondimento potenzialmente associati all'esito (es. utilizzo di alcool e sostanze di abuso, livello socio-economico) e assenza della stima del rischio di base della popolazione arruolata: questo rende difficile valutare il significato clinico e la trasferibilità dei risultati riportati.

 

Rischi legati a inserimento e rimozione dell'impianto sottocutaneo
Lo scorretto inserimento dell'impianto sottocutaneo (es. eccessivamente in profondità) può comportare danno a fibre nervose o strutture vascolari [2]. Una nota AIFA riporta la possibilità di una migrazione dell'impiantocontenente etonogestrel nel sistema vascolare (inclusa l'arteria polmonare e il polmone) pari a 1,3 per milione di impianti di Nexplanon® venduti. Al fine di identificare tale possibilità, si raccomanda di indagare la localizzazione e la successiva rimozione di qualsiasi impianto che non risulti palpabile in sede di inserimento [27].

 

Bibliografia

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2. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of the Obstetricians and Gynaecologists (FSRH). CEU clinical guidance: Progestogen-only Implants. London: RCOG, 2014 [Testo integrale]. 
3. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare of the Royal College of the Obstetricians and Gynaecologists (FSRH). CEU clinical guidance: Progestogen-only Injectable.London: RCOG, 2015 [Testo integrale].
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9. Mørch LS et al. Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377:2228-39 [Medline].
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23. Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Nexplanon, 68 mg impianto per uso sottocutaneo. Roma: AIFA, 2018 [Testo integrale].
24. Pfizer Limited. Depo-Provera 150mg/ml Injection 2016 [Testo integrale]. 
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26. Skovlund CW et al. Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides. Am J Psychiatry 2018;175:336-342 [Medline]
27. Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Nexplanon (impianto contenente etonogestrel) Possibili rischi e complicanze legate all'inserimento, localizzazione, rimozione e migrazione. Roma: AIFA, 2016 [Testo integrale]. 

 
 
 
 
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