In breve
I farmaci antivirali inibitori delle neuroaminidasi (NAI) sono utilizzati per bloccare la replicazione virale e ridurre l'entità della malattia influenzale. Il loro utilizzo nella popolazione generale e in gravidanza non è universalmente indicato, poiché la loro efficacia non è ancora stabilita da studi di buona qualità.

Prima dell'influenza pandemica A/H1N1 del 2009 alcuni studi randomizzati controllati (RCT) [1-4] hanno dimostrato la capacità dei farmaci antivirali inibitori della neuroaminidasi (NAI, neuraminidase inhibitors) come oseltamivir, zanamivir e peramivir di ridurre la sintomatologia antinfluenzale attraverso l'inibizione della replicazione del virus. Le prove di efficacia [5] precedenti al 2009 suggeriscono un effetto protettivo anche nei confronti dell'evoluzione grave della malattia e di morte, ma sono basate su studi di qualità bassa o molto bassa.
L'efficacia della terapia antivirale in corso di pandemia A/H1N1 del 2009 è stata valutata in una revisione sistematica (RS) [6] che include 90 studi osservazionali (caso controllo e studi di corte) condotti tra marzo 2009 e agosto 2010 in 4 continenti (Nord e Sud America, Asia, Europa e Oceania) su pazienti ricoverati per influenza diagnosticata clinicamente o con indagini di laboratorio. Sono stati valutati 3 esiti: mortalità (44 studi, n=23723), malattia grave come esito composito di ricoveri in terapia intensiva e decessi -non dissociabili in alcuni studi (52 studi, n= 31428) e polmonite (13 studi, n=3271). I gruppi di intervento a confronto differivano per la tempistica di inizio della terapia rispetto all'insorgenza dei sintomi: terapia precoce ovvero iniziata entro 48 ore dall'esordio dei sintomi, terapia tardiva iniziata dopo 48 ore, terapia iniziata dopo il ricovero e assenza di terapia. La tabella riporta alcuni dei risultati più importanti:

La metanalisi evidenzia l'efficacia dei NAI iniziati entro 48 ore dall'insorgenza della sintomatologia nel ridurre gli esiti avversi (mortalità, malattia grave e polmonite) sia nella popolazione generale che nel sottogruppo delle donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi relativi alle donne in gravidanza presentano importanti limiti metodologici e scarsa numerosità del campione [7-14]. Tra i limiti della RS, gli autori riconoscono l'eterogeneità degli studi, la mancanza di aggiustamento per altri fattori di rischio, fra cui l'utilizzo di altre terapie, e per la diversa propensione all'utilizzo di antivirali nei diversi setting.
A partire da queste osservazioni, attraverso i finanziamenti di una delle aziende produttrici dei farmaci antivirali, è stato intrapreso lo studio multicentrico PRIDE Study (Post-pandemic Review of anti-Influenza Drug Effectiveness): meta-analisi dei dati dei singoli pazienti ottenuti da 80 centri per valutare l'impatto dei NAI su esiti di salute pubblica in corso di pandemia A/H1N1 del 2009.
Una prima metanalisi [15] pubblicata dal PRIDE Study valuta l'efficacia dei NAI nella riduzione della mortalità nei pazienti ricoverati per influenza. I dati raccolti su 29.324 pazienti ricoverati per influenza A/H1N1 diagnosticata clinicamente o con esami di laboratorio tra gennaio 2009 e marzo 2011 provengono da 38 paesi delle 6 regioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (Africa, Pacifico occidentale, Mediterraneo orientale, Sud-est Asiatico, Europa, Americhe). I risultati mostrano una significativa riduzione del rischio di mortalità nel gruppo trattato con NAI precocemente, la riduzione si mantiene statisticamente significativa dopo aggiustamento per propensione all'utilizzo dei NAI, uso di terapia antibiotica e corticosteroidea sia nella popolazione generale che nelle donne in gravidanza:

Una seconda metanalisi [16] dal PRIDE Study valuta l'efficacia dei NAI nella riduzione dei ricoveri per malattia influenzale in 3376 pazienti (9 paesi di 3 continenti) con influenza A/H1N1 confermata da esami di laboratorio (91.4%) o clinicamente diagnosticata. I risultati mostrano una riduzione del rischio di ricovero nei pazienti in terapia: OR aggiustato per utilizzo di antibiotici e propensione all'uso di NAI pari a 0.24 (IC 95%: 0.20, 0.30). Il dato relativo al momento di inizio della terapia rispetto ai sintomi è noto solamente in 473 pazienti (14.0% del campione totale), in cui si conferma maggiore efficacia dell'inizio precoce (entro 48 ore) rispetto all'inizio tardivo (aOR: 0.44; IC 95%: 0.23, 0.86). Ma i risultati di questa metanalisi devono essere interpretati con cautela sia perché la popolazione inclusa risulta ad alto rischio (87.2% dei pazienti presentavano almeno una comorbosità sottostante come asma, malattie polmonari croniche ostruttive o altre patologie) sia perché il ricovero in ospedale si rileva in una percentuale elevata dei pazienti (50.5%) sollevando dubbi sulla generalizzabilità dei risultati. Gli autori stessi sottolineano che i dati sono limitati al periodo pandemico del 2009 e i risultati non possono essere generalizzati nella popolazione non a rischio e in corso delle influenze stagionali [16].
Le conclusioni di queste metanalisi sono state messe in discussione da una successiva RS indipendente [17]. Gli autori non identificano RCT pubblicati, mentre individuano 107 studi dai registri delle agenzie di sorveglianza nazionali e internazionali (US Food and Drug Administration, European Medicines Agency e Japanese regulator) e delle case farmaceutiche GlaxoSmithKlinee Roche: 46 di questi vengono inclusi (20 su oseltamivir, n=9623; 26 su zanamivir, n=14628). Tutti gli studi sono giudicati ad alto rischio di attrition bias e selective reporting bias; per quanto riguarda oseltamivir in particolare, in 10 studi non è descritto il processo di randomizzazione e in 11 studi le capsule di placebo mostravano aspetto differente da quelle del farmaco (mancanza di cecità). Tra i 26 studi su zanamivir, solo uno descrive il processo di randomizzazione e solamente un altro descrive le apparenze del farmaco e del placebo. I risultati più significativi sono riportati in tabella:

Una successiva RS di dati individuali di 9 RCT [18] sponsorizzata dall'azienda produttrice di oseltamivir ha valutato l'efficacia del farmaco al dosaggio standard di 75 mg x 2/die per 5 giorni: gli studi inclusi vengono definiti dagli autori "soddisfacenti i criteri di buona pratica clinica", mentre gli stessi erano stati definiti ad alto rischio di selection, attrition, reporting o performance bias nella precedente RS indipendente [17]. Gli esiti del trattamento quali sollievo della sintomatologia, riduzione delle complicanze della malattia e ricovero ospedaliero sono analizzati nel campione generale, "intention-to-treat-population" (n=4328) e nel sottogruppo dei soggetti con influenza accertata da indagini di laboratorio (esame colturale dei secreti orofaringei o aumento dei titoli anticorpali alle indagini sierologiche), "intention-to-treat infected population" (n=2893). I risultati della metanalisi sono:

La diversa valutazione della qualità degli studi inclusi nella metanalisi finanziata dalle ditte produttrici e in quella indipendente, l'incerta definizione di alcuni esiti primari (es. diagnosi di polmoniti o criteri di utilizzo di terapia antibiotica per il trattamento delle complicanze), il limitato valore clinico nella riduzione dei sintomi generali e l'aumento significativo degli effetti avversi sollevano molte perplessità rispetto alle conclusioni di questa metanalisi [17, 19-25].