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Immunizzazione Rh in gravidanza

Assistenza alla gravidanza con alloimmunizzazione

In breve: L'assistenza alla gravidanza complicata da alloimmunizzazione prevede l'individuazione dei feti a rischio di malattia emolitica attraverso il monitoraggio della concentrazione degli alloanticorpi materni e dei segni ecografici di anemia fetale, per l'invio presso centri di riferimento per la terapia intrauterina.

Le donne gravide con alloimmunizzazione sono identificate mediante test di screening attraverso test di Coombs indiretto. Tale test permette di identificare il tipo e la concentrazione degli alloanticorpi presenti nel sangue materno. Non tutti gli alloanticorpi identificati dal test di screening sono causa di malattia emolitica fetale; quelli più frequentemente coinvolti sono gli anticorpi anti-D, anti-Kell, anti-c e anti-E.

La gestione della donna gravida con alloimmunizzazione è affrontata in due linee guida coerenti tra loro: quella del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) [1] e quella dell'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [2].
Poiché solo i feti che esprimono gli antigeni verso cui sono diretti gli alloanticorpi materni sono a rischio di malattia emolitica, per impostare il monitoraggio della gravidanza sarebbe necessario conoscere tale dato. Gli strumenti attualmente disponibili, quali valutazione del genotipo paterno e determinazione diretta del genotipo fetale, non sono sempre dirimenti.
Quando la paternità è certa, la determinazione del genotipo del partner tramite prelievo venoso di sangue periferico permette di individuare tre possibili situazioni a diverso rischio di incompatibilità materno-fetale:

  • partner portatore omozigote del gene per l'antigene verso cui sono rivolti gli anticorpi materni: il feto è sicuramente portatore, quindi a maggior rischio di malattia emolitica;
  • partner non portatore del gene: il feto non esprime l'antigene, quindi non è a rischio di malattia emolitica;
  • partner eterozigote: il feto ha il 50% di possibilità di esprimere l'antigene verso cui sono diretti gli anticorpi materni con conseguente rischio di malattia emolitica [1,2].

In alternativa alla determinazione del genotipo del partner o in caso di eterozigosi paterna, è possibile determinare il genotipo fetale attraverso l'analisi del DNA fetale circolante nel plasma materno (cffDNA -circulating cell-free fetal DNA) o attraverso la diagnosi prenatale invasiva. Tuttavia, entrambe le metodiche presentano alcuni limiti.
La prima permette di indagare il genotipo fetale attraverso un prelievo periferico materno ed è eseguibile solo nei confronti di alcuni geni (es. D, C, c, E, Kell). Una metanalisi di 30 studi di coorte (10 290 prelievi) ha valutato l'accuratezza del test: sensibilità e specificità sono risultati pari a 99.3% e 98.4% [3]. Tuttavia, la percentuale di falsi negativi aumenta quando il test è eseguito prima della 16^ settimana di gestazione (20^ settimana per il gene Kell) e risente della quantità di DNA fetale estraibile dal campione di sangue materno [1]. Attualmente la determinazione del DNA fetale non è, quindi, universalmente diffusa né riconosciuta come gold standard per la gestione delle donne gravide con alloimmunizzazione.
La diagnosi prenatale invasiva può essere eseguita tramite prelievo di villi coriali (villocentesi) o di liquido amniotico (amniocentesi) con alta accuratezza diagnostica (sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo rispettivamente pari a 98.7%, 100%, 100% e 96.9%) [2]. Tuttavia, è necessario tenere in considerazione i rischi legati alla procedura invasiva quali il rischio di aborto e la possibilità di aumentare la gravità dell'immunizzazione per possibile emorragia materno-fetale indotta dalla procedura stessa (soprattutto per lisi dei villi coriali durante villocentesi) [1-2]. La linea guida inglese suggerisce tale approccio solo nel caso in cui l'indagine invasiva sia eseguita per indicazioni diverse dalla gestione dell'alloimmunizzazione o in caso di accesso al compartimento fetale per l'esecuzione di trasfusione intrauterina [1].

In assenza di un test affidabile e esente da rischi per la determinazione dello stato fetale, la gestione delle gravidanze con feti a rischio di malattia emolitica dipende dal tipo e dalla concentrazione degli alloanticorpi materni. In presenza di alloanticorpi anti-D e anti-c con basso titolo, è raccomandata la ripetizione mensile del test fino a 24-28 settimane e successivamente ogni 2 settimane [1, 4].  Nel caso in cui il titolo anticorpale raggiunga livelli critici è necessario inviare la donna a un centro di riferimento per il monitoraggio delle condizioni fetali. Non esiste una definizione unica di valore critico per lo sviluppo dell'anemia fetale, in quanto la concentrazione anticorpale può essere valutata con metodi diversi. Il test di diluizione è il più diffuso ed è caratterizzato da una certa variabilità legata alla procedura laboratoristica. Indicativamente, il valore considerato critico varia tra 1:8 e 1:32, a seconda del laboratorio di riferimento [2]. Nel Regno Unito e in altri paesi europei, la concentrazione degli alloanticorpi è misurata in unità internazionali per millilitro (UI/mL): la linea guida inglese indica come valore critico per l'invio a un centro di riferimento una concentrazione superiore a 4 UI/mL per gli anticorpi anti-D e superiore a 7.5 UI/mL per gli anticorpi anti-c [1].
In presenza di anticorpi anti-Kell o in caso di anemia emolitica fetale o neonatale in una precedente gravidanza, indipendentemente dal titolo anticorpale rilevato, è raccomandato l'invio presso un centro di riferimento, in quanto in questi casi il rischio di malattia fetale non correla con il dato di laboratorio [1, 2].
L'invio dei casi a rischio presso i centri di riferimento per la diagnosi e la terapia dell'alloimmunizzazione è finalizzato all'identificazione precoce dei segni di anemia fetale e a eventuale intervento invasivo mediante trasfusione intrauterina.

 

Il monitoraggio dei feti a rischio prevede l'esecuzione di ecografie seriate per la stima della concentrazione della emoglobina fetale e l'identificazione dei segni di anemia, tra i quali tachicardia, cardiomegalia, polidramnios, versamenti e idrope [1, 2]. È possibile eseguire ecograficamente la stima dell'emoglobina fetale attraverso la misurazione della velocità massima di picco sistolico della arteria cerebrale media (MCA PSV - middle cerebral artery peak systolic velocity). Nei feti non idropici, un singolo valore di MCA PSV pari a 1.5 multipli della mediana (MoM) specifici per età gestazionale identifica i feti con anemia moderata o grave con sensibilità variabile tra 75.5% e 100%, a seconda degli studi e specificità tra 88% e 90% (diminuisce dopo la 35^ settimana di gestazione) [4-7]. Poiché la sensibilità dell'indagine è operatore dipendente [4, 8] le linee guida raccomandano che la valutazione della MCA PSV sia eseguita da professionisti adeguatamente preparati utilizzando modalità di misurazione standardizzate [1, 9].
Una metanalisi di 25 studi di coorte (18 studi prospettici, 5 retrospettivi e 2 non descritti) [10] con l'obiettivo di valutare l'accuratezza della MCA PSV nel diagnosticare anemia fetale (definita come valore di emoglobina inferiore a 0.55 MoM per l'epoca gestazionale), ha fornito i seguenti risultati: rapporto di verosimiglianza (LR, likelihood ratio) positivo pari a 4.30; intervallo di confidenza del 95% (IC 95%): 2.5, 7.41; LR negativo: 0.30 (IC 95%: 0.13, 0.69). L'accuratezza diagnostica dell'indagine è quindi limitata, ma la non-invasività della procedura ne giustifica l'utilizzo come test di riferimento per lo screening della anemia fetale (per approfondimenti Newsletter perinatale 8.2 del 18/02/2010).

Il monitoraggio ecografico non invasivo settimanale, infatti, ha portato all'abbandono della valutazione dell'anemia fetale attraverso il dosaggio della concentrazione di bilirubina nel liquido amniotico (indice indiretto di eritroblastosi fetale), ottenuto tramite amniocentesi seriate e analizzato con tecnica di Liley [2, 11]. Uno studio prospettico multicentrico ha valutato l'affidabilità delle due tecniche nella diagnosi di anemia fetale grave [12]. In un campione di 165 gravidanze con alloimmunizzazione materna è stato rilevato uno stato di anemia grave in 74 feti (determinazione ottenuta tramite misurazione dell'Hb su sangue fetale). La MCA PSV ha dimostrato maggior specificità, sensibilità e accuratezza diagnostica (somma dei veri positivi più veri negativi diviso il totale dei soggetti valutati) nel rilevare l'anemia fetale grave rispetto all'utilizzo delle amniocentesi seriate: rispettivamente pari a 88% (IC 95%: 78,93), 82% (IC 95%: 73, 89) e 85 % (IC 95%: 79, 90) versus 76% (IC 95%: 65, 84), 77% (IC 95%: 67, 84) e 76% (IC 95%: 69, 82); la differenza fra le due modalità è risultata essere statisticamente significativa [12].

In caso di sospetto ecografico di grave anemia fetale, il centro di riferimento procederà all'esecuzione di funicolocentesi: attraverso l'accesso ai vasi sanguigni fetali è possibile eseguire misurazione diretta della concentrazione di emoglobina ed ematocrito fetale e trasfondere una adeguata quantità di emazie concentrate [1, 2].
Nelle gravidanze con alloimmunizzazione non complicate da anemia fetale grave o moderata, cioè senza indicazioni all'esecuzione di trasfusioni intrauterine, è indicato l'espletamento del parto a termine tra 37 e 38 settimane [1-2].

Bibliografia

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).The management of women with red cell antibodies during pregnancy (Green-top Guideline No. 65). London: RCOG; 2014 [Testo integrale]. Ultimo accesso 05.06.2019
2. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Management of Alloimmunization During Pregnancy (ACOG practice bulletin; no. 192). Washington: ACOG; 2018 [Medline].
3. Mackie FL et al.The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. BJOG 2017;124:32-46 [Medline].
4. Moise KJ Jr et al. Management and prevention of red cell alloimmunization in pregnancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2012;120:1132-9 [Medline].
5. Mari G et al for Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. N Engl J Med 2000;342:9-14 [Medline].
6. Prefumo et al. Fetal anemia: Diagnosis and management. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2019: S1521-6934(18)30207-4 [Epub ahead of print].
7. Zimmerman R et al. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with intention-to-treat. BJOG 2002;109:746-52 [Medline].
8. Mari G.Middle cerebral artery peak systolic velocity: is it the standard of care for the diagnosis of fetal anemia? J Ultrasound Med 2005;24:697-702 [Medline].
9. Bhide et al. ISUOG Practice Guidelines: use of Doppler ultrasonography in obstetrics. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Feb;41(2):233-39 [Testo integrale]. Ultimo accesso 05.06.2019
10. Pretlove S et al. Noninvasive methods of detecting fetal anaemia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2009;116:1558-67 [Medline].
11. Mari G et al. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline #8: the fetus at risk for anemia-diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol 2015;212:697-710 [Medline].
12. Oepkes D et al for DIAMOND Study Group. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006;355:156-64 [Medline].



Data di pubblicazione: 05/06/2019

 
 
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