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Immunizzazione Rh in gravidanza

Anemia fetale e terapia intrauterina

In breve: L' anemia fetale può portare a gravi complicanze per la salute feto-neonatale. La trasfusione intrauterina, finalizzata ad aumentare i livelli di emoglobina fetale, riduce la possibilità di tali esiti sfavorevoli.

Le linee guida di Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) [1] e American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [2] sulla gestione della alloimmunizzazione materna raccomandano l'invio di donne con gravidanza complicata da anemia fetale moderata e grave presso centri di medicina prenatale specializzati nella terapia intrauterina. La gestione della anemia fetale, in relazione alle diverse cause eziologiche compresa l'alloimmunizzazione materna, è affrontata in una linea guida di Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) [3]. È importante sottolineare che la terapia intrauterina è un'area altamente specialistica ed elettiva della medicina prenatale, in continua evoluzione, strettamente legata all'esperienza dei centri di riferimento e alle caratteristiche specifiche dei singoli casi.

La funicolocentesi è la tecnica utilizzata per l'accesso alla circolazione fetale e consiste nella puntura della vena ombelicale solitamente a livello dell'inserzione placentare, attraverso la parete addominale materna. La procedura avviene sotto guida ecografica continua, durante la quale un campione di sangue fetale viene prelevato e sottoposto a misurazione diretta della concentrazione di emoglobina (Hb) ed ematocrito (HCT) al fine di trasfondere una adeguata quantità di emazie concentrate [1]. La trasfusione attraverso la vena ombelicale è teoricamente eseguibile dalla 18^ settimana, tuttavia prima di 20-22 settimane di gestazione risulta tecnicamente più difficile e a maggior rischio di complicanze. In epoche gestazionali precoci può essere presa in considerazione la trasfusione per via intraperitoneale o attraverso la vena intraepatica [3-5].
In caso di HCT fetale superiore a 30% non è necessario procedere a trasfusione ed è consigliata la ripetizione del prelievo dopo 1 o 2 settimane, in base al quadro clinico. In caso di anemia confermata, il volume di sangue da trasfondere è calcolato in relazione ai seguenti elementi: HCT misurato prima della trasfusione, stima ecografica del peso fetale, condizioni cliniche fetali (es. presenza di idrope), epoca gestazionale e HCT del sangue utilizzato per la trasfusione.

Dopo la puntura del funicolo, la trasfusione è preceduta da somministrazione intravenosa di bloccanti neuromuscolari (es. atracurio, vecuronio) al fine di indurre paralisi fetale [3-4]. Tale metodica è supportata dai dati di un'analisi retrospettiva su 1678 trasfusioni intrauterine eseguite tra il 1988 e 2015 in Olanda, che evidenzia minore incidenza di complicanze nei feti curarizzati rispetto ai non curarizzati, odds ratio (OR): 0.2; intervallo di confidenza al 95% (IC 95%): 0.1, 0.5 [6].
Nelle gravi anemie fetali da alloimmunizzazione è spesso necessario ripetere la trasfusione. Non esiste una raccomandazione condivisa rispetto all'intervallo di tempo che deve trascorrere tra le procedure.
La stima dell'emoglobina fetale attraverso la misurazione della velocità massima di picco sistolico della arteria cerebrale media (MCA PSV - middle cerebral artery peak systolic velocity) ha minore affidabilità dopo una trasfusione a causa delle modificazioni della viscosità indotte dalle caratteristiche del sangue adulto trasfuso, con risultati falsamente positivi che aumentano in maniera direttamente proporzionale al numero di trasfusioni eseguite [3,4]. Alcuni autori propongono in questi casi l'utilizzo di 1.69 multipli della mediana (MoM) per epoca gestazionale (maggiore rispetto a 1.5 MoM utilizzato nei feti non trasfusi) come valore indicativo di grave anemia fetale (sensibilità e specificità pari a 100% e 96%) [7].
In alternativa all'utilizzo della MCA PSV, la linea guida di SMFM consiglia di calcolare l'intervallo di tempo necessario sottraendo il calo atteso di Hb e HCT nelle anemie da alloimmunizzazione (rispettivamente di -0.4 g/dL/die e -1% die) ai valori misurati nel sangue fetale a termine della trasfusione precedente (cali lievemente inferiori sono riportati dopo la seconda e la terza trasfusione) [3-5].
Uno studio randomizzato controllato multicentrico (RCT) successivo alla redazione delle linee guida SFMF, ha arruolato 71 gravidanze complicate da alloimmunizzazione sottoposte trasfusioni ripetute, al fine di dimostrare la non-inferiorità dell'utilizzo della MCA PSV (utilizzando il valore soglia di 1.5 MoM per epoca gestazionale) rispetto al calcolo del calo dell'emoglobina (-0.3 g/dL/die) per la determinazione dell'intervallo tra le trasfusioni. I risultati dello studio non hanno evidenziato differenze statisticamente significative tra i due gruppi nei livelli di emoglobina misurati alla nascita (10.36 +/- 3.82 g/dL versus 12.03 +/- 3.14 g/dL; differenza media aggiustata=  -1.56 g/dL, IC 95%:  -3.24, 0.13 g/dL; p=0.070), nel numero di trasfusioni eseguite (1.75 +/- 1.79 versus 1.80 +/- 1.32; P=0.474), nonché nel rischio di effetti avversi neonatali o complicanze correlate alla procedura [8].

Dall'introduzione della trasfusione intrauterina il tasso di sopravvivenza fetale è migliorato raggiungendo percentuali superiori a 95% [9]. Dal punto di vista prognostico rivestono un significato negativo la precoce epoca di insorgenza dell'anemia fetale, la presenza di idrope e la mancata regressione della stessa dopo trasfusione [10, 11].
Anemia e idrope possono indurre lesioni cerebrali ischemiche e/o emorragiche anche nei feti trattati con trasfusione, con possibili conseguenze sullo sviluppo neurologico del bambino [1]. Uno studio prospettico olandese che ha valutato gli esiti neurologici a 8 anni in 291 bambini sottoposti a trasfusioni in utero per alloimmunizzazione, ha rilevato una incidenza di esiti avversi quali paralisi cerebrale, grave ritardo neurologico, sordità e cecità pari a 4.8% (14/291); la presenza di grave idrope si è dimostrata un fattore di rischio indipendente (OR: 11.2; IC 95%: 1.7-92.7; P=0.01)  [9].

L'immunoterapia, ovvero la somministrazione endovenosa materna di alte dosi di gammaglobuline, in casi selezionati di grave incompatibilità Rh (ad esempio quelli a insorgenza precoce di malattia emolitica), è in grado di ridurre la produzione di alloanticorpi materni riducendo l'entità dell'emolisi fetale. Tuttavia, non è efficace nel trattamento dell'anemia fetale e non è, per ora, una terapia introdotta nella pratica clinica [12-14].

Bibliografia

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The management of women with red cell antibodies during pregnancy (Green-top Guideline No. 65). London: RCOG; 2014 [Testo integrale]. Ultimo accesso 31.05.2019
2. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Management of Alloimmunization During Pregnancy (ACOG practice bulletin; no. 192). Washington: ACOG; 2018 [Medline].
3. Mari G et al. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline #8: the fetus at risk for anemia-diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol 2015;212:697-710 [Medline].
4. Prefumo et al. Fetal anemia: Diagnosis and management.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2019: S1521-6934(18)30207-4 [Epub ahead of print].
5. Moise KJ Jr et al. Management and prevention of red cell alloimmunization in pregnancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2012;120:1132-9 [Medline].
6. Zwiers C et al. Complications of intrauterine intravascular blood transfusion: lessons learned after 1678 procedures. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;50:180-6 [Medline].
7. Detti L et al.Doppler ultrasound velocimetry for timing the second intrauterine transfusion in fetuses with anemia from red cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2001;185:1048-51 [Medline].
8. Dodd JM et al for MCA Doppler Study Group.Fetal middle cerebral artery Doppler to time intrauterine transfusion in red-cell alloimmunization: a randomized trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2018;51:306-12 [Medline].
9. Lindenburg IT et al for LOTUS study group. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for hemolytic disease of the fetus/newborn: the LOTUS study. Am J Obstet Gynecol 2012;206:141.e1-8 [Medline].
10. Grab D et al. Treatment of fetal erythroblastosis by intravascular transfusions: outcome at 6 years. Obstet Gynecol 1999;93:165-8 [Medline].
11. van Kamp IL et al. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185:668-73 [Medline].
12. Voto LS et al. High-dose gammaglobulin (IVIG) followed by intrauterine transfusions (IUTs): a new alternative for the treatment of severe fetal hemolytic disease. J Perinat Med 1997;25:85-8 [Medline].
13. Deka D, Buckshee K, Kinra G. Intravenous immunoglobulin as primary therapy or adjuvant therapy to intrauterine fetal blood transfusion: a new approach in the management of severe Rh-immunization. J Obstet Gynaecol Res 1996;22:561-7 [Medline].
14. Zwiers C et al. Intrauterine transfusion and non-invasive treatment options for hemolytic disease of the fetus and newborn - review on current management and outcome. Expert Rev Hematol 2017;10:337e44 [Medline].



Data di pubblicazione: 07.06.2019

 
 
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