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Terapia ormonale sostitutiva (TOS)

Studi a confronto

In questi ultimi anni, efficacia e sicurezza della terapia sostitutiva ormonale in menopausa (TOS) sono state valutate in diversi studi clinici.

Women's Health Initiative (WHI)
Questo studio ha coinvolto 27.347 donne, analizzando separatamente l'efficacia preventiva di un trattamento con estro-progestinici (nelle donne con utero) o con soli estrogeni (nelle donne isterectomizzate) verso placebo.

Trattamento con estro-progestinici.
Lo studio ha coinvolto 16.608 donne sane, in post-menopausa, di 50-79 anni, assegnate in modo randomizzato alla assunzione quotidiana di TOS con 0.625mg di estrogeni coniugati equini (CEE) più 2.5mg di medrossiprogesterone acetato (MPA), o al placebo.
Lo studio è stato interrotto dopo 5.2 anni di follow up per l'aumentato rischio di carcinoma invasivo della mammella nel gruppo di trattamento [1]. I carcinomi invasivi della mammella diagnosticati erano simili tra i due gruppi per istologia e grado di differenziazione, ma di dimensioni maggiori e in stadio più avanzato nel gruppo di trattamento. La percentuale di donne con alterazioni mammografiche ad un anno dal trattamento era maggiore (quasi il doppio) nel gruppo sottoposto a TOS rispetto al placebo [2]. Dai dati elaborati successivamente è emerso inoltre che la TOS:

  • aumenta il rischio di malattia coronarica nelle donne sane in postmenopausa, specialmente durante il primo anno di assunzione [3]; 
  • aumenta il rischio di infarto del miocardio in tutte le donne esaminate indipendentemente da altri fattori, vale a dire: ipertensione, anamnesi di malattia cardiovascolare, assunzione di statine, aspirina o ormoni, fumo, diabete, supplemento di vitamina C [4]; 
  • non protegge le donne sane dal rischio di aterosclerosi periferica [5]; 
  • non aumenta il rischio di carcinoma endometriale, ma aumenta il numero di biopsie effettuate per sanguinamenti vaginali in corso di terapia; 
  • è associata ad un aumentato rischio di cancro ovarico [6]; 
  • nelle donne di età >65 anni non migliora le funzioni cognitive [7], né previene un loro deterioramento, mentre sembra contribuire ad un aumentato rischio di un loro declino o di demenza [8]; 
  • nelle donne di 50-54 anni migliora la sintomatologia vasomotoria e i disturbi del sonno [9]; 
  • nelle donne non incontinenti prima dell'assunzione, aumenta la comparsa di incontinenza urinaria da sforzo e mista, mentre nelle donne già precedentemente incontinenti peggiorano tutti i tipi di incontinenza (da sforzo, mista e urge incontinence) [10].
 

Lo studio WHI è il primo studio clinico controllato randomizzato che abbia dimostrato, accanto ad un aumento di densità ossea, la riduzione del rischio di fratture [11] indipendentemente da vari fattori: età, indice di massa corporea, fumo, anamnesi di cadute o fratture, assunzione di calcio, densità minerale ossea di partenza.

Trattamento con soli estrogeni.
Il braccio dello studio WHI che aveva confrontato - in 10.739 donne sane isterectomizzate - la terapia con solo estrogeni equini coniugati (CEE, senza progestinico) versus placebo è stato interrotto dopo 6,8 anni di follow up. L'uso di CEE aumenta il rischio di incidente vascolare cerebrale (rischio relativo RR: 1.39; intervallo di confidenza al 95% IC 95%: 1.10, 1.77), diminuisce il rischio di frattura dell'anca e non modifica l'incidenza di malattia cardiovascolare in queste donne [12]. Nello studio, ogni 10.000 donne trattate per un anno, è stato registrato un eccesso di 12 casi di incidente vascolare e una riduzione di 6 casi di frattura dell'anca. L'assunzione di CEE non ha modificato la frequenza di cancro della mammella (RR: 0.77; IC 95%: 0.50, 1.01). La somministrazione di soli estrogeni, inoltre, è associata ad un peggioramento di tutti i tipi di incontinenza urinaria (da sforzo, mista e urge incontinence) o, fra le donne in precedenza non incontinenti, il trattamento è associato a una maggiore frequenza di incontinenti rispetto a placebo [13].
 
Lo studio conclude che, valutando il rapporto benefici-rischi, la terapia con CEE non dovrebbe essere raccomandata per la prevenzione di malattie croniche in donne in postmenopausa. I dati su benefici e rischi della terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni e estro-progestinici sono riassunti nelle tabelle a disposizione.

 

The Million Women study [13]
E' uno studio prospettico di coorte, condotto in Regno Unito, in cui sono state arruolate oltre un milione (1.084.110) di donne di 50-64 anni trattate con diversi regimi di TOS, allo scopo di definirne il rischio di carcinoma mammario.
I risultati dello studio possono essere così riassunti:

  • la terapia sostitutiva aumenta il rischio di carcinoma mammario (RR: 1.66; CI 95%: 1.58, 1.75; p<0.0001) e di morte per tale patologia (RR 1.22; CI 95%: 1.00, 1.48; p=0.05); 
  • il rischio di carcinoma mammario aumenta già nei primi 1-2 anni e cresce ulteriormente con il perdurare della terapia; 
  • le donne che hanno assunto la terapia in passato non mostrano un aumento del rischio; 
  • sebbene il rischio sia significativamente maggiore per la terapia con E/P rispetto alle altre (RR: 2.00; CI 95%: 1.88, 2.12; p<0.0001), tutti i tipi di trattamento studiati aumentano il rischio di carcinoma mammario (estrogeno: RR: 1.30; CI 95%: 1.21, 1.40; tibolone: RR: 1.45; CI 95%: 1.25, 1.68); 
  • il rischio relativo di carcinoma mammario aumenta sempre, indipendentemente dal dosaggio, dalla via di somministrazione o dal regime utilizzato (continuo o sequenziale).
 

In una successiva pubblicazione [25] è stato valutato il rischio relativo di carcinoma endometriale in 320.953 donne in postmenopausa, senza pregresso cancro o isterectomia, reclutate in Regno Unito nel periodo 1996-2001 e seguite per una media di 3-4 anni, nel corso dei quali sono stati registrati 1320 cancri endometriali incidenti. Le donne sono risultate utilizzatrici di TOS con diverse modalità: estro-progestinici in assunzione continua (69.577 donne, 22%) o sequenziale (145.486 donne, 45%), tibolone (28.028 donne, 9%), estrogeni da soli (14.204 donne, 4%). Il rischio di sviluppare carcinoma endometriale è risultato ridotto con estro-progestinici assunti continuativamente (RR: 0.71; IC 95%: 0.56, 0.90); aumentato con l'assunzione di tibolone (RR: 1,79; IC 95%: 1.43, 2.25) e con quella di estrogeni da soli (RR: 1.45; IC 95%: 1.02, 2.06); non modificato con l'assunzione sequenziale di estroprogestinici (RR: 1.05; IC 95%: 0.91, 1.22).
 
Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression (ERA) trial [14]
Una questione emergente riguarda l'utilizzo nella TOS di molecole di estrogeno e progestinico diverse da quelle considerate nello studio WHI, e l'eventualità di ottenere in tal modo risultati differenti, particolarmente in termini di malattia coronarica. Lo studio ERA ha mostrato che l'utilizzo di 17-beta estradiolo, da solo o in associazione sequenziale con MPA, non è associato a effetti significativi sulla progressione dell'aterosclerosi in donne in postmenopausa con malattia già instaurata.

Heart/Estrogen and progestin Replacement Study (HERS)
Questo studio ha arruolato donne in post-menopausa con malattia coronarica già diagnosticata, assegnandole in modo randomizzato al trattamento con CEE+MPA o al placebo [15]. Nel follow up di 4 anni non si è osservata una riduzione dell'incidenza di eventi coronarici nelle donne sottoposte a TOS, sebbene si sia verificata una riduzione del colesterolo LDL ed un aumento del colesterolo HDL, facendo concludere ai ricercatori che i mutamenti dell'assetto lipidico non sono predittivi di eventi cardiocoronarici [16].

I ricercatori hanno inoltre riscontrato nello stesso gruppo di pazienti una riduzione dell'incidenza di diabete del 35% [17]. Dallo studio HERS emerge inoltre che la TOS aumenta il rischio di incontinenza urinaria e che il trattamento orale combinato non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di tale quadro clinico. Questo risultato è in contrasto con il dato che gli estrogeni esercitano benefici effetti sul tratto urogenitale ed è stato quindi suggerito che sia il progestinico ad opporsi, con effetti negativi. Diversamente dallo studio WHI, lo studio HERS non ha mostrato vantaggi significativi sul rischio di fratture per osteoporosi.

ESPRIT [18]
Lo studio ha coinvolto donne in postmenopausa di 50-69 anni, sopravvissute a un primo infarto miocardico, allo scopo di valutare l'efficacia della somministrazione di solo estradiolo valerato 2mg, non bilanciato da progestinico, nella prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare. I dati raccolti dopo un follow up di due anni non hanno mostrato una riduzione del rischio di nuovi eventi avversi cardiaci in donne in post-menopausa sottoposte a terapia con estradiolo valerato rispetto al placebo.

Women's International Study of long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM)
Lo studio era iniziato nel 1999 per determinare gli effetti a lungo termine degli estrogeni da soli o combinati sull'incidenza di malattie cardiovascolari, cancro della mammella, demenza e osteoporosi. Avrebbe dovuto arruolare 22.000 donne di età compresa tra 50 e 69 anni in Gran Bretagna, Australia e Nuova Zelanda, per una durata di 10 anni. Dopo gli esiti dello studio WHI, simile per molte caratteristiche, anche lo studio WISDOM è stato interrotto, non senza controversie, per motivi scientifici e pratici, poiché non avrebbe apportato dati sostanziali né avrebbe avuto particolare impatto sulla pratica clinica [19].

Attualmente le ricerche sono soprattutto indirizzate alla valutazione di preparati alternativi, formulazioni a basso dosaggio [20], diversi regimi di trattamento (somministrazione trimestrale di progestinico [21]) o diverse modalità di somministrazione (anello vaginale [22,23]). Per quanto altri regimi terapeutici possano comportare differenti risultati sul piano di benefici e rischi, va tenuto presente che altri tre studi che hanno utilizzate altri dosaggi hanno confermato l'aumento di rischio per il cancro al seno [24].
 
Una revisione sistematica italiana sintetizza le informazioni su efficacia e sicurezza della TOS in menopausa [26].

 

Le conoscenze disponibili sono raccolte nel Pacchetto informativo (aprile 2005) del Centro per la valutazione dell'efficacia della assistenza sanitaria (CeVEAS) per i medici Trattamenti in menopausa. Qualcosa è cambiato. Sullo stesso sito è anche disponibile un analogo pacchetto rivolto alle donne pubblicato su Farmaci e Dintorni dal titolo Terapia ormonale per la menopausa. Quando serve un aiuto per sopportare caldane e altri disturbi.

Bibliografia

1. Rossouw JE, et al., Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA 2002; 288:321-33 [Medline]
2. Chlebowski RT, et al., WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-53 [Medline]
3. Manson JE, et al., Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-34 [Medline]
4. Wassertheil-Smoller S, et al., WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003;289:2673-84 [Medline]
5. Hsia J, et al. Estrogen Plus Progestin and the Risk of Peripheral Arterial Disease. The Women's Health Initiative. Circulation 2004;109:620-6 [Medline]
6. Anderson GL, et al., Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1739-48 [Medline]
7. Rapp SR, et al., WHIMS Investigators. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2663-72 [Medline]
8. Shumaker SA, et al., WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-2662 [Medline]
9. Hays J, et al., Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 2003;348:1839-51 [Medline]
10. Hendrix Sl, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005;293:935-48 [Medline]
11. Cauley JA, et al., Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729-38 [Medline]
12. Anderson GL, et al; The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12 [Medline]
13. Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-427 [Medline]
14. Hodis HN, et al., Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003;349:535-545 [Medline]
15 Grady D, et al. Noncardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57 [Medline]
16. Shlipak MG, et al., Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Investigators. Lipid changes on hormone therapy and coronary heart disease events in the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Am Heart J 2003;146:870-5 [Medline]
17. Kanaya AM, et al., Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:1-9
18. Cherry N, et al., The ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:2001-8 [Medline]
19. White C. Second long term HRT trial stopped early. BMJ 2002;325:987 [Testo integrale]
20. Wakatsuki A, et al. Effect of lower dose of oral conjugated equine estrogen on size and oxidative susceptibility of low-density lipoprotein particles in postmenopausal women. Circulation 2003;108:808-13 [Medline]
21. Pinto AB, et al. Effects of trimonthly progestin administration on the endometrium in elderly postmenopausal women who receive hormone replacement therapy: a pilot study. Am J Obstet Gynecol 2003;189:11-15. [Medline]
22. Speroff L. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2003;102:823-834. [Medline]
23. Buckler H, et al., UK VR Multicentre Trial Group. The effect of a novel vaginal ring delivering oestradiol acetate on climacteric symptoms in postmenopausal women. BJOG 2003;110:753-759. [Medline]
24. Fletcher SW, et al. Failure of Estrogen Plus Progestin Therapy for Prevention. JAMA 2002;288:366-367 [Medline]
25. Beral V, et al, Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51 [Medline]
26. Maestri E et al. Terapie ormonali in menopausa. Informazioni sui farmaci 2005;5:125-32 [Riassunto]

 

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Data di pubblicazione: 11/12/2008

 
 
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