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Terapia ormonale sostitutiva (TOS)

Tibolone

 

Tibolone, incluso nella classificazione ATC fra i progestinici, è in realtà uno steroide sintetico il cui effetto è dovuto a metaboliti con proprietà estrogeniche su tessuto vaginale e osseo, progestiniche sull'endometrio e androgeniche su cervello e fegato [1].

Gli effetti di tibolone sugli eventi cardiovascolari non sono stati valutati.
 
Non sono disponibili studi randomizzati e controllati sul rischio mammario [2] e l'unico dato conosciuto deriva da uno studio osservazionale, The million women study, che ha rilevato un aumento del rischio relativo (rischio relativo - RR: 1,45; intervallo di confidenza al 95% - IC 95%: 1,25-1,68) di sviluppare cancro della mammella nelle utilizzatrici di tibolone rispetto alle non utilizzatrici [3].

Sulla osteoporosi sono stati condotti unicamente studi randomizzati e controllati di breve durata (6 RCT vs placebo, 1505 partecipanti, durata degli studi 20-24 mesi; 1 RCT vs estrogeni, 21 partecipanti, durata dello studio 2 mesi), che hanno valutato solo gli effetti su esiti clinici surrogati, quali le variazioni di densità minerale ossea e l'effetto sul turn over osseo, mentre non sono stati prodotti dati su esiti clinicamente rilevanti, quali la riduzione delle fratture ossee [2].
 
Il miglioramento attraverso tibolone della sindrome vasomotoria e dell'attività sessuale in menopausa è stata dimostrata in sei studi randomizzati e controllati vs placebo (305 partecipanti, durata degli studi 6-48 settimane), ma non nei due RCT vs estrogeni (457 partecipanti, durata degli studi 18-48 settimane).

Gli effetti del farmaco sull'endometrio sono stati valutati in un unico RCT, condotto in un numero modesto di donne che avevano subito un intervento chirurgico per carcinoma mammario ed in terapia con tamoxifene 20mg/d, in un arco di tempo breve (70 partecipanti, durata dello studio 12 mesi): tibolone vs placebo non ha modificato il numero di episodi di vampate di calore, diminuendone la intensità. Le biopsie endometriali hanno fornito risultati sovrapponibili nei due gruppi [4]. In The Million Women Study, l'assunzione di tibolone è invece risultata associata ad un aumento significativo del rischio di sviluppare cancro dell'endometrio (RR: 1,79; IC 95%: 1.43-2.25). In questo studio osservazionale 320.953 donne in postmenopausa, senza pregresso cancro o isterectomia, sono state reclutate in Regno Unito nel periodo 1996-2001 e seguite per una media di 3-4 anni, nel corso dei quali sono stati registrati 1320 cancri endometriali incidenti. Le donne sono risultate utilizzatrici di TOS con diverse modalità: estro-progestinici in assunzione continua (69.577 donne, 22%) o sequenziale (145.486 donne, 45%), tibolone (28.028 donne, 9%), estrogeni da soli (14.204, 4%). Il rischio di sviluppare carcinoma endometriale è risultato ridotto con estro-progestinici assunti continuativamente (RR: 0.71; IC 95%: 0.56-0.90); aumentato, oltre che con l'assunzione di tibolone, con quella di estrogeni da soli (RR: 1.45; IC 95%: 1.02-2.06); non modificato con l'assunzione sequenziale di estroprogestinici (RR: 1.05; IC 95%: 0.91-1.22) [5].
 
Non pare quindi razionale e appropriato sostituire alla terapia ormonale sostitutiva tradizionale, gravata nella sua attribuzione preventiva da un rapporto beneficio-rischio sfavorevole, quella con tibolone, le cui efficacia e sicurezza non sono state valutate [6,7].
 
Uno studio osservazionale condotto in Nuova Zelanda (luglio 2002 - gennaio 2003) [8] e che ha coinvolto 423 donne, ha mostrato come il 40% di esse avesse interrotto l'assunzione di TOS nel periodo successivo alla pubblicazione dei risultati dello studio WHI [9]. Un comportamento prescrittivo analogo è stato osservato negli Stati Uniti dove, tra il primo semestre 2002 e il primo semestre 2003, la prescrizione di estrogeni e combinazioni estro-progestiniche è diminuita rispettivamente del 66% e 33% [10]. In minor misura, anche in Italia il confronto tra prescrizione farmaceutica del 2002 e del 2003 ha permesso di rilevare una associazione fra pubblicazione dello studio WHI [9], contrazione di consumi (-18%) e riduzione di spesa media per estrogeni (-27%). La prescrizione di progestinici, invece, ha registrato una riduzione media (in termini sia di consumi sia di spesa) solo di 6.4%, in misura variabile per tutti i principi attivi (da -9% per progesterone a -64% per medrossiprogesterone) fatta eccezione per tibolone. In particolare, nel confronto tra i due anni, è risultato che la prescrizione di questo farmaco a carico del Servizio sanitario nazionale è aumentata di 26% e tibolone risulta attualmente uno dei farmaci più prescritti, secondo per spesa (21 milioni di euro) solo all'estradiolo [11].

Bibliografia

1. Modelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:16-23 [Medline]
2. Jamin C, Poncelet C, Madelenat P. Tibolone. Presse Med 2002;31:1314-22 [Medline]
3. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362:419-27. Erratum in: Lancet. 2003;362:1160 10 [Medline]
4. Kroiss R, Fentiman IS, Helmond FA, Rymer J, Foidart JM, Bundred N, Mol-Arts M, Kubista E. The effect of tibolone in postmenopausal women receiving tamoxifen after surgery for breast cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG 2005;112:228-33 [Medline]
5. Beral V, Bull D, Reeves G; Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51 [Medline]
6. Marata AM, Maltoni S, Menna A et al. Changes in Italy after the WHI study: the fishing out of tibolone. BMJ.com 24 October 2003 [Rapid response] [Testo integrale]
7. Hickey M, Davis SR, Sturdee DW. Treatment of menopausal symptoms: what shall we do now? Lancet 2005;366:409-21 [Medline]
8. Lawton B, Rose S, McLeod D, Dowell A. Changes in use of hormone replacement therapy after the report from the Women's Health Initiative: cross sectional survey of users. BMJ 2003;327:845-6 [Testo integrale]
9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288:321-33 [Medline]
10. Hersh Al, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. JAMA. 2004;291:47-53 [Medline]
11. L'uso dei Farmaci in Italia. Rapporto nazionale anno 2003. Roma: Il Pensiero Scientifico; 2004. pag 25-26 [Testo integrale]



Data di pubblicazione: 11/12/2008

 
 
  1. SaperiDoc
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