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Sindrome dell'ovaio policistico

Nuovi approcci terapeutici

 

Considerando le numerose osservazioni per cui l'insulino-resistenza (IR) e l'iperinsulinemia avrebbero un ruolo patogenetico rilevante nello sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sull'utilizzo di farmaci che agiscono sull'equilibrio insulinico nelle donne con PCOS [1-4].

Gli obiettivi della terapia farmacologica sono vari:
1) ridurre gli androgeni circolanti, in virt¨ delle relazioni dirette e indirette tra insulina e iperandrogenismo;
2) migliorare la funzione riproduttiva, sia in senso di ripristino dell'ovulazione spontanea che di miglior risposta alle terapie di induzione dell'ovulazione;
3) prevenire le complicanze metaboliche a lungo termine della sindrome, quali diabete mellito, dislipidemia, ipertensione, aterosclerosi;
4) favorire, probabilmente, il calo ponderale.

I farmaci che possono essere utilizzati sono classificati in:
1) farmaci che inibiscono direttamente il rilascio di insulina dal pancreas (diazossido e octreotide);
2) farmaci che migliorano la sensibilitÓ insulinica periferica e che quindi riducono indirettamente la secrezione di insulina (farmaci insulino-sensibilizzanti: metformina, con unica indicazione autorizzata il diabete mellito tipo 2; in passato, troglitazone).

Il troglitazone Ŕ stato ritirato dal commercio nel 2000 per la grave epatossicitÓ dimostrata e, per i nuovi glitazoni (attualmente sono disponibili in Italia rosiglitazone e pioglitazone), sono presenti altri effetti indesiderati, fra i quali comparsa di edema nel 3,5% dei pazienti sotto i 65 anni e aumento di peso. Questi agonisti recettoriali, inoltre, possono avere effetti ad ampio raggio e non prevedibili, compresi effetti sulla differenziazione cellulare [5].

La metformina Ŕ una biguanide che agisce come insulino-sensibilizzante inibendo il rilascio epatico e l'assorbimento intestinale di glucosio e riducendo la gluconeogenesi. Non determina ipoglicemia e pu˛ essere somministrata a pazienti IR non diabetici. E' controindicato in caso di disfunzioni epatiche o renali (rischio di lattoacidosi). Il suo utilizzo si associa frequentemente a nausea, vomito e disturbi gastrointestinali, ma nessun effetto collaterale importante Ŕ stato riportato.

Una revisione sistematica [4] ha valutato l'efficacia dei farmaci insulino-sensibilizzanti in donne con PCOS. La somministrazione di metformina in donne con PCOS si associa ad una riduzione dei livelli sierici di insulina (-5.37 mIU/L, intervallo di confidenza, IC -8.11 -2.63), testosterone libero e totale, e ad un rialzo di SHBG (statisticamente non significativo). In terapie a breve-medio termine (3-6 mesi) favorisce l'ovulazione spontanea (odds ratio OR 3.88, IC 2.25-6.69) e la percentuale di gravidanze. Si registra un calo della pressione arteriosa e del colesterolo LDL mentre non Ŕ significativo l'effetto sull''indice di massa corporea. La metformina migliora la risposta alle terapie con farmaci induttori dell'ovulazione: nelle terapie con metformina e clomifene citrato i tassi di ovulazione (OR 4.41, IC 2.37-8.22) e di gravidanze (OR 4.40, IC 1.96-9.85) sono pi¨ alti rispetto a quelle con clomifene citrato da solo.

In gravidanza le applicazioni cliniche del farmaco potrebbero essere la riduzione della percentuale di aborti spontanei e del rischio di diabete gestazionale nelle donne con PCOS, ma non vi sono sufficienti evidenze al riguardo (non sono disponibili studi clinici controllati randomizzati, ma solo alcuni studi osservazionali prospettici e retrospettivi di di piccole dimensioni). Inoltre, nonostante il farmaco rientri nella categoria B della Food and Drug Administration ("non esistono evidenze di rischio nell'essere umano") e il suo uso sia ritenuto sicuro nel primo trimestre, non esistono ancora studi clinici sui possibili effetti del farmaco sul feto.

Studi controllati randomizzati sull'efficacia dei farmaci insulino-sensibilizzanti nel trattamento dell'irsutismo e dell'acne nelle donne con PCOS hanno dati risultati contrastanti, con esiti migliori per il troglitazone rispetto alla metformina. Le prove di efficacia sono ancora insufficienti per raccomandare questo tipo di terapia [6-8].

In conclusione, i farmaci insulino-sensibilizzanti:
- sono efficaci nel trattamento dell'anovulazione nelle donne con PCOS e il loro uso Ŕ giustificato in terapie a breve termine per il ripristino della fertilitÓ;
- sembrano migliorare alcuni parametri legati alla sindrome metabolica, ma non esistono sufficienti studi sulla loro sicurezza ed efficacia nelle terapie a lungo termine, non trovano perci˛ indicazione a tale scopo.

Visto il forte impatto dell'obesitÓ sulle manifestazioni cliniche della sindrome, nelle donne obese con PCOS l'indicazione di prima scelta Ŕ rappresentata dall'esercizio fisico e il controllo del peso. Le terapie farmacologiche possono adiuvare, ma non sostituire questa scelta. Per le donne con PCOS non obese, gli effetti della dieta e dell'esercizio fisico non sono ancora chiari, ma sembra prudente nel frattempo suggerire loro di mantenere il peso entro i valori normali [9-12].

Bibliografia

1. Harborne L et al. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003;361:1894-901 [Testo integrale]
2. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327:951-6 [Testo integrale]
3. Barbieri RL. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2003;101:785-93 [Riassunto]
4. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4. Chichester: John Wiley and Sons; 2003 [Riassunto]
5. La storia dei Glitazoni. Informazioni sui farmaci 2001;5 [Testo integrale]
6. Harborne L et al. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4116-23 [Riassunto]
7. Kelly CJ. The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2002;147:217-21 [Riassunto]
8. Azziz R et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001;96:1626-32 [Riassunto]
9. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Long-term consequences of polycystic ovary syndrome. London: RCOG; 2003 [Testo integrale]
10. ACOG Practice Bulletin. Polycystic Ovary Syndrome. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Obstet Gynecol 2002;100:1389-402 [Riassunto]
11. Saleh AM, Khalil HS. Review of nonsurgical and surgical treatment and the role of insulin-sensitizing agents in the management of infertile women with polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:614-21
12. Hoeger KM et al. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril 2004;82:421-9 [Medline]
13. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352:1223-36 [Riassunto]

 
 
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