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Screening per la sindrome di Down

Efficacia dei test di screening

I numerosi studi condotti per valutare l'efficacia dei test di screening per la sindrome di Down presentano frequenti discrepanze nei risultati, probabilmente dovute a differenze nei disegni di studio, nelle epoche di esecuzione dei test, nei cut off utilizzati e nelle capacità degli operatori.
L'uso dell'ecografia come test di screening è inoltre limitato dalla difficoltà tecnica di produrre immagini affidabili di strutture fetali critiche, con conseguente notevole variabilità nelle valutazioni. Le tecniche di ecografia richiedono perciò una standardizzazione per essere riproducibili su larga scala ed utilizzabili come test di screening di routine per la sindrome di Down fetale.

Occorre tener conto di tutti questi fattori nella scelta del test da adottare per lo screening nella popolazione generale, ma anche delle difficoltà pratiche legate alla conduzione di uno screening protratto per due trimestri (test integrato) o all'introduzione di un esame come la translucenza nucale (nuchal translucency, NT) che richiede adeguate attrezzature, operatori addestrati e un tempo aggiuntivo all'esame ecografico (ammesso che l'ecografia del primo trimestre sia già offerta di routine) [1].

· Il programma per la valutazione delle tecnologie sanitarie del Servizio sanitario inglese (Health Technology Assessment, HTA), ha pubblicato nel 2003 i risultati di uno studio iniziato nel 1996 che ha coinvolto 47.053 donne in gravidanza [2]. I risultati mostrano che lo screening effettuato nel primo trimestre è ugualmente efficace a quello del secondo trimestre e che, presi singolarmente, sono entrambi meno efficaci del test integrato che incorpora le misurazioni in un unico test. In questo studio, i test di screening migliori in termini di efficacia e sicurezza sono risultati:
- il test integrato sopra a tutti gli altri;
- se la translucenza nucale non è possibile: il test integrato sierologico;
- se la donna giunge al controllo solo nel secondo trimestre: il quadruplo test;
- se la donna sceglie di sottoporsi al test solo nel primo trimestre: il test combinato.

Il doppio test, il triplo test e la translucenza nucale (presa singolarmente) non vengono raccomandati poiché, utilizzando lo stesso cut off di rischio, presentano una sensibilità minore rispetto agli altri test. Inoltre, a parità di sensibilità o detection rate (cioè di percentuale di donne con feto affetto che risultano positive al test), presentano un più alto tasso di falsi positivi [2-5]. In pratica, un numero maggiore di donne verrebbe sottoposta ad un test invasivo senza aumentare la proporzione di feti con sindrome di Down identificati, aumentando invece il numero di feti sani persi per le procedure invasive intraprese. Questi dati sono mostrati più in dettaglio nelle tabelle allegate.

In particolare per la translucenza nucale le conclusioni contenute nel documento possono essere così riassunte [2]:
- la NT come test di screening, utilizzata da sola o in combinazione con l'età materna, presenta una bassa sensibilità (60% a 10 settimane, 69% a 12-13 settimane) con un tasso di falsi positivi di 5%;
- la NT da sola è meno efficace che in combinazione con altri marker sierologici di screening;
- l'epoca migliore per effettuare la misurazione insieme alla determinazione della PAPP-A è a 10 settimane complete di gestazione;
- il maggior numero di successi nella misurazione si ottiene alla 12a settimana di gestazione, ma l'esperienza dell'operatore annulla questa differenza;
- l'efficacia dello screening aumenta quando la misurazione in millimetri della NT è convertita in MoM (multipli della mediana), utilizzando mediane specifiche per l'operatore piuttosto che quelle specifiche del centro in cui esegue l'esame;
- l'efficacia dello screening aumenta quando si utilizza la media di più misurazioni della NT (es. tre), ottenute durante la stessa seduta, rispetto ad una singola misurazione;
- il modello dell'ecografo utilizzato ha una grande influenza sulla possibilità di ottenere misurazioni soddisfacenti della NT.

Per quanto riguarda i marker urinari, si conclude che attualmente contribuiscono poco ad aumentare l'efficacia dello screening.

· Lo studio multicentrico statunitense FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk), condotto dal National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), ha pubblicato i risultati definitivi nel 2003 [6].
Lo studio ha arruolato circa 33.500 donne in gravidanza sottoposte sia a test combinato nel primo trimestre che a quadruplo test nel secondo trimestre e seguite fino al termine della gravidanza.
Le conclusioni, sostanzialmente sovrapponibili a quelle dello studio inglese, sono state:
- i due test presi singolarmente presentano una efficacia simile a parità di tasso di falsi positivi (5%): il test combinato ha mostrato una sensibilità di 83% e il quadruplo test di 79%;
- entrambi sono risultati più sensibili rispetto al triplo test, che non può quindi essere considerato una alternativa equivalente;
- incorporando tutte le misurazioni in un unico test (test integrato), si raggiunge una sensibilità di quasi il 90% mantenendo un tasso di falsi positivi di 5% (variando il detection rate il test integrato presenta comunque il più basso tasso di falsi positivi);
- l'efficacia del test combinato varia con l'epoca gestazionale d'esecuzione (la sensibilità della NT aumenta tra la 11a e 13a settimana, mentre quella di PAPP-A e beta- hCG cala nel medesimo periodo), perciò l'epoca migliore risulta la 11a settimana di gestazione;
- l'applicazione di severi controlli qualitativi sulla procedura della NT mostra un forte impatto sulle misurazioni ottenute; ciò implica che gli operatori più esperti, che praticano di routine questo esame, ottengono i migliori risultati;
- l'efficacia dello screening aumenta quando nella misurazione della NT si utilizzano mediane specifiche per l'operatore piuttosto che quelle specifiche del centro in cui esegue l'esame.

Nello studio si è anche valutato l'associazione tra livelli alterati dei marcatori sierologici ed alcune complicanze della gravidanza.
Nel primo trimestre, un livello di PAPP-A al di sotto del 5° percentile è stato associato a rallentamento della crescita fetale, mortalità fetale e perinatale, rottura prematura delle membrane, parto pretermine, ipertensione gestazionale e preeclampsia, mentre livelli sierici di beta hCG libera al di sopra del 95° percentile sono stati associati a perdite fetali dopo la 24a settimana [7].
Nel secondo trimestre, una concentrazione elevata di inibina A è stata correlata a parto pretermine, rallentamento della crescita fetale, preeclampsia ed elevati livelli di AFP a rottura prematura delle membrane e morte perinatale [8].
Il valore predittivo positivo di questi dati non è però sufficiente per poterli applicare alla pratica clinica.


Basandosi sui dati di efficacia dei diversi test disponibili, sono al vaglio differenti strategie di screening in grado di offrire test efficienti, ma anche fattibili in termini di costi, tempistica, accettabilità, aderenza. Utilizzando i marker compresi nel test integrato, risultato il migliore per sensibilità e percentuale di falsi positivi, sono state ipotizzate tre diverse politiche di screening [9]:
- integrato: le informazioni ricavate dal test combinato del primo trimestre, sono trattenute fino alla disponibilità dell'esito del quadruplo test del secondo trimestre, fornendo alla donna un'unica stima del rischio per un unico cut off (es. 1:250);
- sequenziale: con l'esito del test combinato del primo trimestre, basato su un primo cut off (es. 1:50), si offre alla donna in caso di rischio superiore un test diagnostico (amniocentesi o villocentesi), in caso di rischio inferiore il proseguimento con il test del secondo trimestre, fornendo poi in quest'ultimo caso una stima finale del rischio comprensivo di entrambi i test, basandosi su un secondo cut off (es. 1:270);
- contingente: differisce dallo screening sequenziale per la presenza nel primo trimestre non solo di un cut off di alto rischio, ma anche di un cut off di basso rischio (es. 1:1500) che identificherà quelle donne che completeranno lo screening nel primo trimestre e quindi non proseguiranno con il quadruplo test del secondo trimestre.

Le ultime due modalità di screening rispecchiano la volontà di identificare con maggiore precocità le gravidanze affette e nello stesso tempo di ridurre la necessità di un test nel secondo trimestre, con maggiore precocità di completamento dello screening.
Secondo modelli sperimentali, queste strategie si "pagherebbero" con una minore efficacia, pur sempre alta rispetto ad altri screening basati su un singolo test. A parità di detection rate, lo screening integrato comporterebbe un tasso di falsi positivi inferiore rispetto allo screening sequenziale (0-4 punti percentuali in meno, corrispondente ad una riduzione relativa di 0-85%) e rispetto ad uno screening contingente con cut off inferiore di 1:1500 (0.1-2.1 punti percentuali in meno, riduzione relativa 18-40%). La variabilità dipende dai diversi cut off di rischio utilizzati. Occorreranno studi clinici per valutare la reale performance di queste strategie di screening.

 

Bibliografia

1. Royal College of Ostetricians and Gynaecologists. Antenatal care. Routine care for the healthy pregnant woman. London: RCOG;2003. [Testo integrale]
2. Wald NJ et al. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the serum, urine and ultrasound screening study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7:1-88. [Testo integrale]
3. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal screening or Down syndrome. London: RCOG; 2003. [Testo integrale]
4. Ritchie K et al. Routine ultrasound scanning before 24 weeks of pregnancy. Health Technology Assessment Report 5. Glasgow: NHS Quality Improvement Scotland; 2004. [Testo integrale]
5. UK National Screening Committee. National Down syndrome screening programme for England. London: UK NSC; 2003. [Testo integrale]
6. Malone FD et al. First and Second Trimester Evaluation of Risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:S56.
7. Dugoff L. The association between first trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG concentrations and obstetric complications-a population based screening study (The FASTER trial). Am J Obstet Gynecol. 2003;189:S78.
8. Dugoff L et al. The quad screen as a predictor of adverse pregnancy outcome: a population based screening study (The FASTER trial). Am J Obstet Gynecol. 2003;189:S79.
9. Palomaki GE, Steinort K, Knight GJ, Haddow JE. Comparing three screening strategies for combining first- and second-trimester Down syndrome markers. Obstet Gynecol 2006;107:367-75 [Medline]

 


Data di pubblicazione: 11/12/2008

 
 
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