Newsletter perinatale

Burlo Garofolo - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico materno-infantile SaPeRiDoc - Centro di DOCumentazione per la SAlute PErinatale e RIproduttiva - Pagina iniziale
 

Newsletter (numero 9.1)

 
 
Papiro

Emorragia postpartum. Ossitocina vs misoprostolo: equivalenza non dimostrata nelle donne non esposte a uterotonici

 

Obiettivo

Studio controllato randomizzato di non inferiorità per valutare l'efficacia del misoprostolo somministrato per via sublinguale rispetto alla ossitocina somministrata per via endovenosa nel trattamento dell'emorragia postpartum (PPH, postpartum haemorrhage) in donne non esposte a ossitocina durante il parto.

 

Metodo

  1. Popolazione
    1. 9348 donne arruolate in 4 ospedali (1 in Equador, 1 in Egitto, 2 in Vietnam) al momento dell'arrivo per il parto. Criteri di non eleggibilità erano: parto avvenuto in altra sede, pregresso parto cesareo, somministrazione di un farmaco uterotonico in travaglio (per induzione, parto pilotato o profilassi della PPH), allergia alle prostaglandine, sanguinamento postpartum non dovuto ad atonia uterina (es. da lesioni traumatiche). In queste donne è stata effettuata una valutazione delle perdite ematiche durante la prima ora del postpartum mediante raccolta in sacca calibrata. La diagnosi di PPH era posta nel momento in cui la quantità di sangue superava i 700mL. Sono state selezionate 978 donne (10% del totale) con diagnosi di emorragia postpartum, che sono state allocate in 2 gruppi di trattamento. 
  2. Intervento
    1. 488 donne con PPH trattate con 800 mcg di misoprostolo per via sublinguale.
  3. Controllo
    1. 490 donne con PPH trattate con 40 UI di ossitocina per via endovenosa (ev).
  4. Outcomes/Esiti
    1. esiti principali:controllo del sanguinamento entro 20 minuti dal trattamento; perdita ematica addizionale ≥300mL dopo il trattamento. Esiti secondari: perdita di sangue totale dopo il trattamento, variazione della emoglobinemia dopo il trattamento, intervallo di tempo alla cessazione del sanguinamento, qualsiasi altro intervento addizionale (somministrazione di altri uterotonici, trasfusioni di sangue o infusione di plasma expanders, isterectomia urgente, compressione bimanuale).
  5. Tempo
    1. pazienti reclutate tra il 2005 e il 2008.
 

Risultati principali

Il controllo del sanguinamento dopo 20 minuti è avvenuto per 440/488 donne (90%) che hanno ricevuto il misoprostolo e 468/490 donne (96%) che hanno ricevuto l'ossitocina ev (rischio relativo, RR: 0.94; intervallo di confidenza al 95%, IC 95%: 0.91, 0.98). La differenza assoluta nella proporzione di donne con emorragia incontrollata dopo il trattamento era 5.3 (IC 95%: 2.6, 8.6) a favore del gruppo con ossitocina.
Una perdita ematica addizionale ≥300mL dopo il trattamento si è verificata in 147/488 donne (30%) dopo trattamento con misoprostolo versus 83/490 donne (17%) dopo trattamento con ossitocina (RR: 1.78; IC 95%: 1.40, 2.26).
Sono risultati simili nei due gruppi la frequenza di perdita ematica severa (>1000mL) dopo il trattamento (circa 1%), i valori di emoglobinemia media dopo il trattamento, la proporzione di donne con calo della emoglobina ≥20g/L.
La necessità di ulteriori farmaci uterotonici, di trasfusioni di sangue o di infusione di plasma expanders è risultata maggiore nel gruppo con somministrazione di misoprostolo. Non si sono verificati casi di morte materna o di isterectomia nei due gruppi.
Tra gli effetti collaterali, il misoprostolo è risultato associato a maggior rischio di brividi (RR: 2.80; IC 95%: 2.25, 3.49) e febbre (RR: 8.07; IC 95%:5.52, 11.8), quest'ultima sempre senza complicazioni. La maggior parte dei casi di febbre si è verificata in Equador (frequenza 36%) con percentuali molto più basse negli altri ospedali coinvolti (Egitto 0%, Vietnam 2% e 9%).

 

Conclusioni

In questo studio l'ossitocina mostra, per molti degli esiti considerati, risultati significativamente migliori rispetto al misoprostolo nel trattamento della PPH in donne non esposte alla somministrazione di ossitocina durante il parto. Assumendo un'efficacia dell'ossitocina nel controllo del sanguinamento in 20 minuti di 88%, questo studio ha ritenuto accettabile un margine di non inferiorità per il misoprostolo pari a 6%. Considerando l'esito principale, la differenza  aritmetica tra i due gruppi nella proporzione di donne con sanguinamento non controllato dopo il primo trattamento rientra nel limite di non inferiorità, ma l'intervallo di confidenza lo oltrepassa. L'equivalenza clinica tra i due trattamenti non è quindi dimostrata e lo studio risulta inconclusivo.

 

Tabella. Esiti del confronto tra misoprostolo e ossitocina nel trattamento della PPH.

Esito
Gruppo misoprostolo n.488
Gruppo ossitocina n.490
Rischio relativo
(IC 95%)
p
controllo del sanguinamento entro 20 min (%)
440 (90%)
468 (96%)
0.94 (0.91, 0.98)
0.001
perdita ematica addizionale ≥300 mL (%)
147 (30%)
83 (17%)
1.78 (1.40, 2.26)
<0.0001
perdita ematica totale media (mL) dopo trattamento (SD)
1009 (297)
935 (244)
-
<0.0001
tempo medio (min) al controllo del sanguinamento (SD)
13.4 (8.2)
11.8 (6.6)
-
0.001
calo di Hb ≥20g/L o trasfusione (%)
250 (51%)
230 (47%)
1.09 (0.9, 1.24)
0.101
trasfusioni di sangue (%)
41 (8%)
26 (5%)
1.58 (0.98, 2.55)
0.036
uterotonici addizionali (%)
61 (13%)
31 (6%)
1.98 (1.31, 2.99)
0.001

 
 

I testi della scheda di presentazione dello studio sono a cura di Daniela Spettoli

Altri studi sull'argomento

Un trial parallelo a questo studio, pubblicato contestualmente e che ha utilizzato lo stesso disegno, ha arruolato 809 donne con PPH verificatasi dopo somministrazione profilattica di ossitocina 10 UI nel terzo stadio del travaglio.
Il controllo del sanguinamento dopo 20 minuti è avvenuto in 89% delle donne che hanno ricevuto il misoprostolo e in 90% delle donne che hanno ricevuto l'ossitocina (RR: 0.99; IC 95%: 0.95, 1.04). Una perdita ematica addizionale ≥300 mL dopo il trattamento si è verificata in 34% versus 31% donne (RR: 1.12; IC 95%: 0.92, 1.37). La differenza assoluta nella proporzione di donne con emorragia incontrollata dopo il trattamento è risultata 0.4% (IC 95%: 3.9, 4.6) in favore del gruppo con ossitocina. Sono risultati simili nei due gruppi la frequenza di isterectomia e di morti materne (2 casi). In questo studio di non inferiorità il misoprostolo si è dimostrato equivalente all'ossitocina nel trattamento della PPH in donne che avevano già ricevuto profilassi con ossitocina durante il terzo stadio [1].
Il documento basato su prove di efficacia per la prevenzione della PPH di World Health Organization (WHO) raccomanda che - dove sono disponibili professionisti sanitari opportunamente formati - a tutte le donne venga offerto un trattamento attivo del terzo stadio del travaglio di parto [2]. Il trattamento attivo descritto da WHO include l'immediata infusione di farmaci uterotonici dopo la nascita, l'applicazione di una tensione controllata del cordone durante la contrazione uterina e il massaggio uterino dopo il distacco placentare. Basandosi su una revisione sistematica di 7 trial, WHO raccomanda, in presenza di professionisti addestrati, la somministrazione di 10UI di ossitocina ev, da preferire a quella di 600 mcg di misoprostolo per via orale nella profilassi della PPH. Al misoprostolo orale è infatti associato maggior rischio di perdita ematica >1000mL  (RR: 1.34; IC 95%: 1.16, 1.55. NNT: -89; IC 95%: -167.1, -60.8), maggiore utilizzo di ulteriori uterotonici (RR: 1.41; IC 95%: 1.31, 1.5. NNT: -23.3; 95% CI: -5.3, -3.3), maggiori effetti collaterali come brividi, diarrea, febbre >38 °C e nessuna differenza significativa nella frequenza di trasfusioni di sangue. La stessa raccomandazione viene formulata per la somministrazione di 600 mcg di misoprostolo per via sublinguale rispetto a 10UI di ossitocina ev nella prevenzione della PPH; in questo caso è la mancanza di studi definitivi a dettare le conclusioni

 

Che cosa aggiunge questo studio

Gli uterotonici sono un farmaco salvavita nella PPH. L'ossitocina è il farmaco di scelta, ma è attivo solo per via iniettiva e il suo impiego da parte di persone non sufficientemente formate può essere associato a rischi. Questo studio è stato condotto per valutare l'efficacia di un farmaco somministrabile per via orale nel trattamento della PPH in setting dove l'ossitocina non è disponibile o il rapporto beneficio/rischio del suo impiego incerto o sfavorevole. In queste situazioni, il misoprostolo può rappresentare il farmaco alternativo per il trattamento della PPH.

 

Commento

Validità interna 
Disegno dello studio: trial randomizzato controllato con lista di randomizzazione generata tramite computer e sequenza nascosta. Lo studio è stato eseguito in doppio cieco e con doppio placebo (double dummy). La validità dei trial di non inferiorità, in cui è presente un elevato rischio di manipolazione dei risultati, è considerata debole e viene giustificata in questo caso dai vantaggi logistici del misoprostolo (facilità di somministrazione, stabilità della molecola) rispetto all'ossitocina, limitatamente a situazioni in cui tale farmaco non è disponibile.
Esiti: sono rilevanti e sono stati valutati anche stratificando per ospedale, con risultati simili (dati non pubblicati). 
 
Trasferibilità 
Popolazione studiata: le pazienti reclutate nello studio erano simili nei due gruppi per le caratteristiche descritte: età media (25 anni), nulliparità (46%), età gestazionale media al parto (39 settimane), livelli di emoglobina, perdita ematica media al momento del trattamento. I setting in cui lo studio è stato condotto differiscono dal nostro contesto, trattandosi di ospedali in cui l'utilizzo di ossitocina per l'induzione del parto, il parto pilotato e soprattutto la profilassi della PPH nel terzo stadio del travaglio non rappresenta una pratica clinica routinaria. Questa situazione è stata ricercata per poter selezionare una popolazione non esposta all'ossitocina e ottenere risultati applicabili in contesti in cui tale farmaco non è disponibile.
Tipo di intervento: l'emorragia postpartum è responsabile di circa ¼ delle morti materne nel mondo e l'atonia uterina rappresenta la causa più frequente di questa condizione (75-90%). La gestione attiva del terzo stadio del parto rappresenta un intervento di provata efficacia e raccomandato per la prevenzione della PPH, ma nei paesi in via di sviluppo la mancanza di professionisti addestrati e l'accesso ristretto ai farmaci rendono difficile la sua applicazione. Per il trattamento della PPH, nonostante l'ossitocina rimanga il farmaco di prima scelta, in setting con scarsità di risorse il misoprostolo può offrire alcuni vantaggi legati alla semplicità di somministrazione e di conservazione.

 
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