Screening e gestione del diabete gestazionale: nessuna certezza per mamma e neonato

Tieu J et al. Screening and subsequent management for gestational diabetes for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2010;(7):CD007222 [Medline]

Obiettivo

Revisione sistematica (RS) di studi clinici controllati randomizzati (RCT) e quasi randomizzati per valutare l'efficacia di diversi metodi di screening del diabete mellito gestazionale (GDM) sugli esiti materni e infantili. Il GDM viene definito come "intolleranza ai carboidrati, di variabile grado e severità con inizio o primo riscontro durante la gravidanza".

Metodo

Popolazione
1. 4 studi (3 RCT e 1 quasi RCT, 3972 gravide). Esclusi studi che comprendevano donne gravide cui era già stato diagnosticato GDM o con diabete mellito diagnosticato prima della gravidanza. Studi condotti negli Stati Uniti (2), Irlanda (1) e Messico(1).
Intervento
1. 1. OGTT (oral glucose tolerance test con 100 g glucosio) a 32 settimane di gestazione solo in donne gravide con fattori di rischio per GDM (parente di 1° grado con diabete mellito, peso >100 kg, precedente neonato >4.5 kg, precedente nato morto o morte fetale endouterina da causa inspiegata, precedente malformazione maggiore, precedente GDM, glicosuria, macrosomia fetale e/o polidramnios nella gravidanza in corso); oppure 2. OGCT (oral glucose challenge test con 50 g di glucosio, minicurva) con monomero di glucosio; 3. OGCT con polimero di glucosio; 4. OGCT con soluzione di glucosio.
Controllo
1. 1. OGCT tra 26 e 28 settimane di gestazione. Nelle donne gravide positive alla minicurva esecuzione di OGTT. In presenza di fattori di rischio per GDM, anche se primo OGCT negativo ripetizione dello stesso dopo 4-6 settimane; oppure 2. OGCT con polimero di glucosio; 3. barra di cioccolato con 50 g di glucosio; 4. pasto con 50 g di glucosio.
Outcomes/Esiti
1. esiti primari: (materni) screening positivo, diagnosi di GDM, modalità del parto (vaginale, operativo, taglio cesareo); (neonatali) peso alla nascita ≥90° centile, macrosomia. Esiti secondari: vengono considerati esiti di salute della madre (pre-eclampsia, induzione travaglio, trauma perinatale, aumento eccessivo di peso in gravidanza, allungamento della durata del travaglio di parto, utilizzo di insulina o di ipoglicemizzanti orali, distacco di placenta, emorragia post-partum, infezioni post-partum, senso di salute percepito dalla donna e qualità di vita) e del bambino (natimortalità, morte neonatale prima della dimissione dall'ospedale, morte infantile, distocia di spalla, fratture ossee, paralisi nervosa, peso alla nascita, percentile alla nascita, indice ponderale, età gestazionale alla nascita, nati prima di 37 settimane di gestazione, sindrome da distress respiratorio, ipoglicemia o iperbilirubinemia che hanno richiesto un trattamento, basso Apgar a 5 minuti) registrati sia in gravidanza che immediatamente dopo la nascita, ma anche esiti a lungo termine nella donna (sviluppo di diabete mellito di tipo I o II, GDM in gravidanza successiva, intolleranza glucidica, sensibilità all'insulina, BMI, percezione da parte della donna del proprio stato di salute e di benessere) e nel figlio (BMI, peso, altezza, rapporto massa grassa/massa magra, misura della plica cutanea, pressione sanguigna, intolleranza glucidica, diabete di tipo 1 o 2, sensibilità all'insulina, dislipidemia, successo scolastico). Effetti collaterali e accettabilità dello screening da parte delle donne. Costo.
Tempo
1. valutazione degli esiti al momento del parto e a lungo termine. RCT pubblicati fra 1992 e 2003.

Risultati principali

Gli studi inclusi non hanno misurato gli esiti che nel protocollo della RS erano stati descritti come principali. Il numero di studi e la grandezza del campione analizzato non permettono di ottenere risultati informativi rispetto agli esiti secondari valutati (vedi Tabella).
1) screening basato su fattori di rischio vs screening universale: minore probabilità di diagnosi di GDM nel gruppo sottoposto a screening con fattore di rischio rispetto al gruppo sottoposto a screening universale (rischio relativo, RR: 0.44; intervallo di confidenza al 95%; IC95%: 0.26, 0.75). I nati da madri assegnate al gruppo con fattori di rischio nascevano prima di quelli di madri assegnate al gruppo dello screening universale (differenza media -0.15 settimane; IC95%; -0.27, -0.53);
2) monomero di glucosio vs polimero di glucosio: nessuna differenza nei due gruppi nella frequenza di gravide positive allo screening. Il monomero di glucosio è risultato più frequentemente associato a reazioni avverse generiche (RR: 2.80; IC95%: 1.10, 7.13) e nausea (RR: 2.62, IC95%: 1.01, 6.79);
3) monomero di glucosio vs barra di cioccolato: nessuna differenza nei due gruppi nella frequenza di diagnosi di GDM (RR: 6.67, IC95%: 0.36, 125.02); maggior frequenza di positività al test di screening nel gruppo monomero (RR: 6.67; IC95%:1.05, 11.57). Il gusto del monomero è risultato meno gradito di quello della barra di cioccolato (RR: 0.35; IC95%: 0.17, 0.74);
4) polimero di glucosio vs barra di cioccolato: nessuna differenza significativa nei due gruppi nella frequenza di gravide positive allo screening né nella diagnosi di GDM. Il gusto del polimero è risultato meno gradito di quello della barra di cioccolato (RR: 0.42; IC95%: 0.22, 0.82);
5) soluzione di glucosio vs pasto con 50 g di glucosio: nessuna differenza nella frequenza di gravide positive allo screening. Effetti collaterali (nausea, vomito, emicrania, diarrea, malessere) più frequenti nel gruppo in cui è stata utilizzata la soluzione di glucosio (RR: 12.0; IC95%: 1.78, 81.06).

Conclusioni

La RS non fornisce prove sufficienti a stabilire gli effetti dello screening e del trattamento del GDM sugli esiti di salute materni e infantili, nè l'età gestazione alla quale sia più utile eseguire lo screening. Dimostra che nelle gravidanze in cui lo screening del GDM è fatto sulle donne a rischio si registrano meno diagnosi di GDM rispetto alle gravidanze in cui viene eseguito lo screening universale. Il monomero di glucosio provoca minori effetti collaterali rispetto al polimero. La barretta di cioccolato e il pasto con 50g glucosio hanno un sapore più gradito dalle donne rispetto al monomero, polimero e soluzione di glucosio. Sono necessari studi con campioni più numerosi. Gli studi dovranno valutare gli esiti di salute materni e infantili, l'accettabilità dello screening e il costo/efficacia dello stesso.

Tabella. Numero di studi inclusi nella RS e ampiezza del campione di donne osservate.

Comparazione	Numero di studi	Numerosità del campione
Screening basato su fattori di rischio vs screening universale	1	3152 donne
Monomero vs polimero di glucosio	2	161 donne
Monomero di glucosio vs barra di cioccolato	1	80 donne
Polimero di glucosio vs barra di cioccolato	1	83 donne
Glucosio vs cibo	1	30 donne

I testi della scheda di presentazione dello studio sono a cura di Chiara Alessandrini

Altri studi sull'argomento

Una RS di RCT ha valutato gli effetti del trattamento del GDM sul rischio di complicazioni in gravidanza, perinatali e a lungo termine [1]. La RS considera separatamente: 1) trattamento dell'intolleranza glucidica vs nessun trattamento (5 RCT). Nelle gravide con GDM sottoposte a trattamento si è avuta una riduzione statisticamente significativa della preeclampsia (1 RCT, 931 donne, 2.5% vs 5.5%, p=0.02); nei loro figli si riduce la distocia di spalla (2 RCT, 1961 donne, RR:0.40; IC95%: 0.21, 0.75) e il peso alla nascita >90° centile (4 RCT, 2387 donne, RR: 0.48; IC95%: 0.38, 0.62); 2) trattamento intensivo di GDM vs trattamento meno intensivo (13 RCT). L'intervento varia nei diversi studi. E' stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa della distocia di spalla nei nati di donne sottoposte a trattamento più intensivo (RR:0.31; IC95%: 0.14, 0.70).
Informazioni relative alla soglia oltre la quale trattare le donne con intolleranza glucidica erano attese dallo studio HAPO [2]. Si tratta di uno studio osservazionale prospettico condotto su 25.505 donne (15 centri, 9 paesi) nel quale veniva utilizzato lo screening con OGTT (75g) tra 24 e 32 settimane. Lo studio evidenzia una relazione lineare statisticamente significativa tra aumento della glicemia registrata a digiuno, dopo 1 e dopo 2 ore dal test e aumento della frequenza degli esiti primari e secondari ma non identifica una soglia al di sopra della quale iniziare a trattare l'intolleranza glucidica. Lo studio non valuta inoltre esiti importanti quali la mortalità materna e neonatale e i costi del non trattamento dell'intolleranza glucidica.
Le linee guida forniscono differenti raccomandazioni per lo screening:

USPSTF 2008 [3]: non ci sono prove per raccomandare o meno lo screening universale. Non ci sono prove che lo screening riduca eventi avversi per donna e neonato.
HAS 2005 [4]: non ci sono prove per raccomandare lo screening universale o nelle sole donne a rischio. Non si sa quale test, quale soglia e quale trattamento siano migliori.
NICE 2008 [5]: si raccomanda lo screening nelle donne a rischio. Test diagnostico OGTT (75gr a due ore) tra 24 e 28 settimane. Se precedente GDM, eseguire OGTT a 16-18 settimane, con ripetizione a 28 settimane se primo OGTT negativo, oppure autocontrollo della glicemia al mattino a digiuno.
American Diabetes Association 2010 [6]: si raccomanda lo screening nelle donne a rischio. Test diagnostico OGCT tra 24 e 28 settimane e OGTT (100g) nelle positive. In popolazioni con alta prevalenza di GDM eseguire OGTT (100g) tra 24 e 28 settimane nelle donne a rischio.

Referenze
1. Horvath K, Koch K, Jeitler K, et al. Effects of treatment in women with gestational diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;340:c1395
2. Coustan DR, Lowe LP, Metzger BE, et al; International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) study: paving the way for new diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2010;202:654.e1-6
3. US Preventive Service Task Force. Screening for Gestational Diabetes Mellitus, Topic Page. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; May 2008
4. Haute Autoritè de santè. Rapport de synthèse sur le dépistage et le diagnostic du diabète gestationnel. Saint-Denis La Plaine,CEDEX: HAS; 2005
5. National Collaborating Center for Women's and Children's Health. National Insitute for Health and Clinical excellence. Diabets in pregnancy: managements of diabetes and its complications from pre-conception to the postnatal period. London: RCOG Press; 2008
6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2010. Diabetes Care 2010;33(1 Suppl):S11-61

Che cosa aggiunge questo studio

Pur essendo il GDM una condizione frequente (6-7% delle gravidanze fino ad un massimo di circa 14%) non è ancora stato identificato un test di screening adeguato per la sua diagnosi e trattamento. I risultati della RS indicano che le raccomandazioni e linee guida sullo screening e gestione del GDM si basano, al momento, solo su consenso di esperti.

Commento

Validità interna
Disegno dello studio: ricerca sistematica e selezione dei lavori ben descritti e rigorosi. La valutazione sulla qualità metodologica degli studi inclusi rileva un rischio di errore sistematico (bias) da moderato ad alto che può avere condizionato i risultati della revisione.
Esiti: nei 4 studi inclusi nella RS non sono valutati gli esiti materni e neonatali prestabiliti nel protocollo della RS. Tre studi inoltre non sono sufficientemente ampi per rilevare eventuali differenze. Nello studio che confronta screening per fattori di rischio vs screening universale i test sono stati eseguiti in due diverse epoche gestazionali. L'anticipo della nascita nel gruppo sottoposto a screening mirato sui fattori di rischio, statisticamente significativo, è clinicamente poco rilevante.
Trasferibilità
Popolazione studiata: 2 studi sono stati condotti in Stati Uniti, 1 in Irlanda e 1 in Messico. Si tratta di popolazioni appartenenti a diverse etnie con diversa prevalenza di GDM e differenti abitudini alimentari tra loro e con la popolazione italiana.
Tipo di intervento: gli interventi descritti sono fattibili, ancorchè non se ne conosce l'utilità. Altri studi hanno valutato l'efficacia dell'approccio a due step (minicurva di glucosio universale e/o in base a fattori di rischio e successivo OGTT). Per il momento questo è l'unico comportamento per il quale abbiamo informazioni adeguate sull'applicazione dello screening del GDM.

STRUMENTI

Direzione generale cura della persona, salute e welfare
Via Aldo Moro 21, Bologna