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Farmaci equivalenti

Farmaci equivalenti: che cosa sono?

 

In breve
Sono farmaci sostanzialmente uguali al farmaco di marca corrispondente: contengono lo stesso principio attivo, nella stessa dose e hanno pari biodisponibilità: hanno quindi lo stesso profilo di efficacia e di sicurezza. Devono, inoltre, soddisfare i criteri della Good manufacturing practice e, come tutti i farmaci, sono sottoposti a periodici controlli anche dopo l'immissione in commercio.

 

 

Un farmaco equivalente (definito anche generico) è un prodotto che contiene lo stesso principio attivo, nella stessa quantità, con la stessa qualità e la stessa forma farmaceutica di un altro farmaco di riferimento (di marca, branded o originator), dal quale può differire per la denominazione, gli ingredienti non attivi (eccipienti), la presentazione (forma e colore) e la confezione [1-4].

Se gli eccipienti del farmaco equivalente sono uguali a quelli del farmaco di marca le due formulazioni sono identiche e si deve semplicemente dimostrare una equivalenza in vitro (generalmente utilizzando un test di dissoluzione) oltre ad accertarsi che il farmaco equivalente soddisfi i requisiti standard di purezza, qualità, identità e potenza che tutti i farmaci devono rispettare: in questo caso si parla di biowaiver.

Se invece gli eccipienti nel farmaco equivalente sono differenti da quelli del farmaco di marca si deve dimostrare la bioequivalenza con il prodotto di comparazione, cioè si deve provare che il farmaco equivalente e il suo originator generino profili ematici (concentrazione del principio attivo nel tempo) simili. Questo è possibile con studi di biodisponibilità, nei quali vengono testati assorbimento e distribuzione nei tessuti dei farmaci. I parametri farmacocinetici valutati (Figura 1) sono:

 

Due medicinali sono bioequivalenti se l'intervallo di confidenza al 90% del rapporto fra le medie geometriche della Cmax del farmaco equivalente e branded e l'intervallo di confidenza al 90% del rapporto fra le medie geometriche della AUC del farmaco equivalente e branded è compreso nell'intervallo 80%-125% (Figura 2). Questo dato, di non immediata comprensione, implica la trasformazione logaritmica dei valori descritti per ottenere la media geometrica e viene misinterpretato come la possibilità che il farmaco equivalente abbia una Cmax o una AUC più bassa del 20% o più alta del 25% rispetto al farmaco branded: ma non è così. La bioequivalenza viene provata utilizzando un particolare test statistico, anche questo di non immediata comprensione per i non addetti ai lavori, detto test 2 a una coda (Figura 2): in pratica questo test verifica che il farmaco equivalente abbia una biodisponibilità non inferiore del 20% a quella del farmaco branded (farmaco 2 non passa il test per questo motivo, Figura 2) e contemporaneamente che il farmaco branded abbia una biodisponibilità non inferiore del 20% al farmaco equivalente (farmaco 3 non passa il test per questo motivo, Figura 2). Traducendo questi parametri in valori più immediatamente comprensibili, Cmax media e AUC media di due farmaci dichiarati bioequivalenti non possono differire per una valore superiore a 12-13% [5].

 

Invece, per i farmaci caratterizzati da stretto indice terapeutico (narrow therapeutic index - NTI), quelli cioè per i quali la differenza fra la dose minima efficace e la dose minima tossica è inferiore a 2 volte e che quindi richiedono un attento dosaggio e un frequente monitoraggio del paziente, come i farmaci anticoagulanti orali, è stato definito un range di tolleranza nella biodisponibilità più stretto: 90%-111% anziché 80%-125% [1,3].

Per essere registrato come equivalente di un originator, un prodotto deve quindi essere sostanzialmente uguale all'originator; contenendo lo stesso principio attivo nella stessa dose del farmaco di riferimento e avendo pari biodisponibilità, avrà lo stesso profilo di efficacia e di sicurezza del farmaco di marca e non sarà necessario provarne l'efficacia terapeutica.

Tutti i farmaci equivalenti, che siano biowaiver o debbano superare i test di bioequivalenza, sono tenuti comunque soddisfare i criteri della Good manufacturing practice [6] e, come tutti i farmaci, sono sottoposti a periodici controlli anche dopo l'immissione in commercio.
Non viene richiesto alcun test di bioequivalenza, invece, per i farmaci equivalenti somministrati per via endovenosa: gli studi di bioequivalenza sono necessari solo per i medicinali che hanno una fase di assorbimento che precede l'arrivo in circolo del principio attivo, come quellli assunti per via orale.

Bibliografia

1. EMA. Guideline on the investigation of bioequivalence. London, 20 January 2010 Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr ** [Testo completo]
2. FAQ in Italiano sul sito EMA [Testo completo]
3. US Food and Drug Administration. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Testo completo]
4. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE. DL 219/2006 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno 2006- Supplemento Ordinario n. 153 [Testo completo] 
5. Davit BM, et al. Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother 2009;43:1583-97 [Medline]
6. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals. Title 21 Code of Federal Regulations. Washington, DC: U.S. Government Printing Office. Revised as of April 1, 2012 [Testo completo]

 
 
 
Figura 1 curva di assorbimentoFigura 2 test di bioequivalenza
 
 
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