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Neoplasia cervicale

È raccomandata la citologia in monostrato?

La citologia in monostrato in fase liquida (liquid based cythology, LBC) è un metodo più recente, alternativo alla citologia convenzionale, per lo screening del carcinoma della cervice uterina: dopo la raccolta, il tampone o lo spazzolino cervicale vengono lavati in una soluzione conservante, ottenendo così una sospensione di cellule con la quale viene allestito un vetrino. 

I vantaggi connessi a questo metodo sono:

  • minor presenza di artefatti da fissazione e di oscuramento cellulare (per esempio in presenza di cellule ematiche o infiammatorie), con riduzione dei campioni inadeguati;
  • possibilità di utilizzare il medesimo campione per test complementari, come per la tipizzazione virale (HPV DNA test);
  • maggiore facilità di lettura automatizzata.
 

Un rapporto di valutazione delle tecnologie -HTA- [1], sulla efficacia della LBC con lettura manuale rispetto alla citologia convenzionale ha incluso una metanalisi  di 7 studi non randomizzati [2], un trial controllato randomizzato -RCT- multicentrico [3] e 2 trial pubblicati successivamente alla metanalisi [4,5]. 

Il trial randomizzato multicentrico NTCC (New Technologies for Cervical Cancer) - condotto in 9 centri di 6 regioni italiane - ha comparato, in una popolazione di donne di 25-60 anni di età, la validità della LBC rispetto alla citologia convenzionale [3]. Sono state arruolate 22.466 donne nel gruppo screening con citologia convenzionale e 22.708 donne nel gruppo screening con LBC. I risultati mostrano che la sensibilità per le lesioni precancerose di secondo grado - CIN2 - o per lesioni di grado maggiore non differisce tra citologia convenzionale e LBC. Il numero di prelievi inadeguati è risultato inferiore per LBC (frequenza relativa: 0.62; intervallo di confidenza al 95% - IC 95%: 0.56, 0.69; differenza interamente a carico del gruppo di età 55-60 anni); una maggiore frequenza di falsi positivi ha determinato un valore predittivo positivo (VPP) inferiore per LBC (VPP relativo rispetto alla citologia convenzionale: 0.58; IC 95%: 0.44, 0.77).
Al fine di valutare se l'esperienza del lettore sia un elemento in grado di variare la sensibilità della LBC, un campione casuale di 818 vetrini di NCTT è stata sottoposto alla lettura di tre esperti che non avevano preso parte allo studio [6]: l'accuratezza nell'identificare i CIN2+ dei tre lettori esperti non si differenzia da quella ottenuta nello studio principale; quindi l'esperienza del lettore non modifica la sensibilità di LBC.

Il secondo trial, condotto in Olanda (NETHCON trial) ha incluso 49.222 donne nel gruppo screening tramite LBC e 40.562 donne nel gruppo screening con citologia convenzionale [4]. La capacità relativa di identificare le lesioni CIN2+ e  CIN3+è risultata pari a 1.00 (IC 95%: 0.84, 1.20) e 1.05 (IC 95%: 0.86, 1.29), rispettivamente. Il VPP non è risultato differente fra le due metodiche in misura statisticamente significativa. La percentuale di inadeguati è risultata più bassa con LBC (rapporto: 0.30; IC 95%: 0.25, 0.36).

Infine un trial meno numeroso (screening con LBC in 4336 donne e e screening con citologia convenzionale in 4316 donne) non ha rilevato differenze statisticamente significative fra i due metodi nella capacità di identificare le lesioni CIN2+ (0.54% citologia convenzionale, 0.66% LBC) e nel VPP (citologia convenzionale 12.2%, LBC 17.1%) [5]. L'unica differenza rilevata fra i due gruppi è rappresentata da un VPP superiore per LBC quando valutato singolarmente in un centro senza precedenti esperienze di screening (19.2% citologia convenzionale, 37.3% LBC).

Gli autori dell'HTA concludono che LBC con lettura manuale ha pari sensibilità della citologia convenzionale, mentre la specificità è variabile, dipendendo dalle caratteristiche dei centri di lettura. La valutazione economica e gli aspetti organizzativi legati all'introduzione della nuova metodica tengono in conto l'utilità del LBC in vista di una sempre più ampia introduzione di HPV DNA test nello screening primario. I costi, elevati al momento della pubblicazione dell'HTA, non rendono conveniente l'uso di questa tecnica, anche se si considerano i ridotti tempi di lettura e la possibilità di utilizzare lo stesso prelievo per HPV DNA test [1]. 

 

Un quasi-RCT pubblicato successivamente e non incluso nell'HTA ha comparato l'accuratezza della LBC con lettura manuale o assistita con il computer a quella della citologia convenzionale in 20.627 donne con screening opportunistico (non organizzato) in Germania [7]. Lo studio, gravato da limitazioni metodologiche (quasi randomizzazione sulla base delle settimane di intervento) e di conduzione dello studio (solo 59.1% delle donne positive alla citologia convenzionale e 46.1% di quelle positive alla LBC hanno successivamente eseguito una colposcopia) ha mostrato una maggiore sensibilità della LBC rispetto alla citologia convenzionale (sensibilità relativa: 2.74; IC 95%: 1.66, 4.53); il VPP è risultato pari a 48%; l'aggiunta della lettura automatizzata è risultata migliorare solo marginalmente l'accuratezza. È possibile che in condizioni simili a quello dello studio, caratterizzati da un sistema di screening non organizzato e da una scarsa sensibilità della citologia convenzionale, si registri una maggiore sensibilità della LBC, non rilevabile invece in contesti diversi. 

Uno studio osservazionale condotto in Danimarca ha valutato l'impatto dell'introduzione della LBC  misurandone la sensibilità nelle diverse fasce di età, ipotizzando una modulazione dell'effetto associata a questo fattore [8]. Sono stati valutati in maniera retrospettiva 489.960 vetrini - raccolti in tre laboratori fra il 1998 e il 2007 - relativi a donne di età compresa fra 23 e 59 anni, senza recenti anomalie cervicali e coinvolte in un programma di screening organizzato. I risultati osservati in due centri che avevano introdotto nel 2004 la LBC (uno utilizzando la metodica ThinPrep, l'altro SurePath) sono stati confrontati con quelli registrati nel terzo centro, che ha mantenuto per tutto il tempo di studio la stessa metodica di screening (citologia convenzionale) ed è stato utilizzato come controllo. Mentre la proporzione di ASCUS+ (lesioni da cellule squamose atipiche di significato indeterminato e più gravi) nel centro di controllo si è mantenuta costante nel tempo (2.1%), nei centri che hanno introdotto la LBC sono state osservate differenze statisticamente significative nella proporzione relativa di lesioni identificate, in misura diversa nella fascia di età 23-29 anni e in quella 45-59 anni. I risultati dello studio vanno interpretati considerando la non sovrapponibile sensibilità di base dei due centri (uno caratterizzato da un tasso di positive alla citologia convenzionale pari a 3.1%,l'altro 4.8%) e la differente metodica utilizzata. Nel centro con un tasso di base di positività più simile al centro di controllo si è registrato un incremento significativo delle lesioni identificate nelle donne più giovani (proporzione relativa: 1.33; IC95%: 1.13, 1.55) e una riduzione nelle donne in perimenopausa (proporzione relativa: 0.78; IC95%: 0.68, 0.90); nel centro in cui si registrava un tasso più elevato di donne positive è stata osservata una riduzione non statisticamente significativa nelle donne più giovani (proporzione relativa: 0.89; IC95%: 0.78, 1.02) e una netta riduzione nelle donne in perimenopausa (proporzione relativa: 0.30; IC95%: 0.24, 0.37). Questi dati sono stati interpretati come indicativi di una possibile maggiore accuratezza dello screening con LBC: nelle ragazze giovani, quelle a maggiore rischio di avere una lesione precancerosa, l'uso della LBC è in grado di identificare un numero maggiore di lesioni realmente presenti. Questa differenza non è stata osservata nel centro caratterizzato da un tasso di positività di base elevato. Nelle donne in perimenopausa, in cui molte delle lesioni rilevate alla citologia convenzionale sono in realtà aree di atrofia benigna, il numero di lesioni rilevate si sarebbe ridotto per la maggiore capacità della LBC di distinguere la tipologia della lesione presente; questo effetto - presente in entrambi i centri- è risultato maggiore nel centro con il livello di positività di base più elevato. 

Agenzie diverse di sanità pubblica, dopo avere esaminato le prove di efficacia, sono giunte a conclusioni differenti. NICE (National Institute for Clinical Excellence), agenzia del servizio sanitario pubblico britannico, ha optato a favore della LBC,  raccomandandone l'adozione nel programma nazionale di screening [9]. Linee guida prodotte in Francia, USA, Canada e Australia raccomandano indifferentemente, come metodica di screening,  LBC o citologia convenzionale [10-13]. 

 

Bibliografia

1. Ronco G, et al. [Health technology assessment report. Use of liquid-based cytology for cervical cancer precursors screening]. Epidemiol Prev 2012;36(5 Suppl 2):e1-e33 [Medline]
2. Arbyn M, et al. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2008;111:167-77 [Medline]
3. Ronco G et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial. BMJ 2007;335:28 [Medline]
4. Siebers AG, et al. Comparison of liquid-based cytology with conventional cytology for detection of cervical cancer precursors: a randomized controlled trial. JAMA 2009;302:1757-64 [Medline]
5. Maccallini V, et al. Comparison of the conventional cervical smear and liquid-based cytology: results of a controlled, prospective study in the Abruzzo Region of Italy. Acta Cytol 2008;52:568-74 [Medline]
6. Confortini M, et al; New Technologies for Cervical Cancer Screening Study Cytology Group. Accuracy of liquid-based cytology: comparison of the results obtained within a randomized controlled trial (the New Technologies for Cervical Cancer Screening Study) and an external group of experts. Cancer Cytopathol 2010;118:203-8 [Medline]
7. Klug SJ, et al. Arandomized trial comparing conventional cytology to liquid-based cytology and computer assistance. Int J Cancer 2013;132:2849-57 [Medline]
8. Rask J, et al. Impact of technology on cytology outcome in cervical cancer screening of young and older women. Int J Cancer 2014;134:2168-79 [Medline]
9. National Institute for Clinical Excellence. Technology Appraisal Guidance 69. Guidance on the use of liquid-based cytology for cervical screening. London: NICE;2003 [Testo integrale]
10. Haute Autorité de Santé. État des lieux et recommandations pour le dépistage du cancer du col de l'utérus en France. Luglio 2010 [Testo integrale]
11. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2012;156:880-91 [Medline]
12. Canadian Task Force on Preventive Health Care, Dickinson J, et al. Recommendations on screening for cervical cancer. CMAJ 2013;185:35-45 [Medline]
13. Australian Government. The National Health and Medical Research Council. Screening to prevent cervical cancer: guidelines for the management of asymptomatic women with screen detected abnormalities. Canberra Giugno 2005 [Testo integrale]



Data di pubblicazione: 03/07/2014

 
 
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