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Neoplasia cervicale

Un tumore tutto infettivo

In breve 
L'infezione da HPV è un'infezione a trasmissioni sessuale molto comune, che solo raramente e lentamente, evolve in cervicocarcinoma.

 

 

La quasi totalità dei casi di tumore della cervice uterina è associata all'infezione del tratto genitale con papillomavirus umano (Human Papillomavirus - HPV). In particolare, la frazione di tumore squamocellulare attribuibile all'infezione da HPV è pari a 96% e quella degli adenocarcinomi è pari a 93% [1]. Nel mondo, l'infezione da HPV è la più frequente fra quelle sessualmente trasmesse: si stima che oltre 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita. Più raramente può avvenire di riscontrare l'infezione in donne che non hanno avuto rapporti sessuali [2-5]. Come per altre malattie sessualmente trasmesse, l'utilizzo corretto e regolare del preservativo durante i rapporti è in grado di ridurre, ma non di annullare, il rischio di trasmettere o acquisire l'infezione [6]: uno studio canadese su 482 coppie eterosessuali (donne di età compresa fra 18 e 24 anni e loro partner) ha evidenziato una riduzione di 27% (intervallo di confidenza al 95% - IC 95%: 9%, 42%) del rischio di HPV in coppie in cui l'uso del condom con partner precedenti era assiduo, dopo aver corretto per numero di partner e intervallo dal precedente rapporto [7].

L'infezione decorre generalmente in maniera del tutto asintomatica. Il picco di prevalenza si ha nelle giovani con meno di 25 anni; il rischio di contrarre l'infezione è massimo negli anni successivi all'esordio dell'attività sessuale e si riduce poi nel tempo come conseguenza di una clearance spontanea del virus e di un rischio molto ridotto di reinfettarsi nelle epoche successive [8,9]. Questo pattern, riscontrato nelle donne dei paesi europei e nord americani, non è lo stesso in tutto il mondo, come suggerito da uno studio multicentrico - che ha coinvolto oltre 18.000 donne di età compresa fra 15 e 74 anni provenienti da 11 paesi di Europa, America del sud, Asia, Africa sub-Sahariana - e che ha dimostrato che ci sono curve di prevalenza per età differenti nelle diverse aree [10]. Una revisione sistematica di 120 studi pubblicati fra il 2000 e il 2011 (57.628 donne sottoposte a screening per HPV) ha fornito stime di prevalenza dell'infezione da HPV e dei fattori di rischio ad essa correlati nelle diverse aree geografiche distinguendo fra paesi più o meno ricchi [11]. La prevalenza a livello globale è pari a 32.1%, con un minimo di 3.7% nell'Europa occidentale e un massimo di 57.7% nell'Asia orientale. La prevalenza nelle macroaree considerate è:

 

Nei paesi ricchi i 5 tipi di HPV più frequentemente isolati sono in ordine decrescente: HPV16/18/58/52/31. In queste aree i fattori di rischio per infezione da HPV (analisi univariata basata su 884 donne con infezione e 948 donne scelte come controllo) sono: numero di partner (per quattro o più partnerodds ratio - OR: 1.45; IC 95%: 1.15, 1.84), fumo di sigaretta (OR: 1.95; IC 95%: 1.53, 2.48), uso di contraccettivi orali (OR: 2.94; IC 95%: 2.39, 3.62), età al primo rapporto sessuale (per età <15 anni OR: 3.32; IC 95%: 2.44, 4.53).

 

Un altro fattore di rischio per acquisire l'infezione da HPV è una anamnesi positiva per infezioni da HSV2 che, come accade per altre malattie sessualmente trasmesse, aumenta di oltre tre volte il rischio di infettarsi con HPV (OR: 3.5; IC 95%: 1.4, 9.1) [12].

Per quanto riguarda l'uso di contraccettivi orali i dati sono contrastanti, con studi che depongono per un ruolo protettivo (OR: 0.5; IC 95%: 0.3, 0.9) [12] e altri che concludono per un ruolo di rischio (OR: 3.4; IC 95%: 1.3, 8.7) [13]. Uno studio di coorte multicentrico ha analizzato la relazione fra assunzione di contraccettivi orali, la prevalenza di infezione da HPV e la progressione a lesioni precancerose e carcinoma invasivo confrontando: a) donne che non assumevano alcun contraccettivo; b) donne che utilizzavano contraccettivi diversi da quelli orali; c) donne che utilizzavano solo contraccettivi orali [14]. Lo studio conclude che non è l'utilizzo di contraccettivi orali di per sé ad aumentare il rischio di infezione, ma il comportamento sessuale, variabile a esso associata, che si associa al rischio di infezione e,  successivamente, di progressione della malattia [14].  Una metanalisi di 16 survey in donne sane sottoposte a screening per HPV (15.272 donne in 4 diversi continenti) ha fornito una stima dell'associazione fra utilizzo di spirale (IUD) e rischio di infezione da HPV: l'uso della IUD non si associa a modifiche del rischio di contrarre HPV (OR: 0.96; IC 95%: 0.85, 1.08); nessuna associazione viene rilevata anche quando l'analisi viene condotta correggendo per durata di utilizzo di IUD. La stessa pubblicazione presenta anche una stima combinata di 10 studi caso-controllo (2205 donne con tumore cervicale e 2214 donne senza tumore cervicale) da cui risulta invece che l'uso di IUD è associato a una riduzione statisticamente significativa del rischio di cervicocarcinoma, indipendentemente dal tempo di utilizzo (OR: 0.55; IC 95%: 0.42, 0.70) [15]. Le conclusioni di questa metanalisi basata su studi caso-controllo e survey sono da considerarsi con cautela, non essendo possibile escludere l'effetto distorsivo di eventuali fattori di confondimento: è stato ipotizzato che l'associazione fra IUD e ridotto rischio di tumore uterino possa essere dovuta non a un effetto diretto della IUD, ma a un minore uso di contraccettivi orali nelle donne che fanno uso di IUD [16].

 

Circa 75% delle infezioni da HPV si risolve spontaneamente; le rimanenti danno invece luogo a infezioni persistenti ed eventualmente a lesioni precancerose che, se non identificate e trattate opportunamente, possono  progredire nell'arco di 20-30 anni a tumori cervicali [8,9].

Anche le lesioni precancerose possono regredire spontaneamente, con l'eccezione delle lesioni che colpiscono le donne immunocompromesse. Due fra gli studi che quantificano la percentuale di regressione delle lesioni precancerose riportano l'esito sia nel gruppo complessivo delle donne studiate che nel sottogruppo di donne più giovani. Uno dei due studi fa riferimento alla classificazione citologica delle lesioni precancerose [9], l'altro alla classificazione istologica [17]. La percentuale di regressione spontanea delle LSIL è 47% nella popolazione totale di donne, cresce a 90% nel sottogruppo delle adolescenti e giovani donne [9]. La maggiore probabilità di regressione spontanea nelle giovani donne è confermato anche dall'Osservatorio Nazionale Screening sulla base dei dati contenuti in New technologies for cervical cancer (NTCC) screening study, che stima una percentuale di regressione spontanea delle lesioni CIN3 pari a 30% nella popolazione di donne fra 35 e 60 anni e pari a 70% nel sottogruppo delle giovani donne di età compresa fra 25 e 34 anni [17]. 

Figura in fondo alla pagina.
 

Bibliografia

1. Castellsague X, et al; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 2006;98:303-15 [Medline] 
2. Frega A, et al. Human papillomavirus in virgins and behaviour at risk. Cancer Lett 2003;194:21-4 [Medline] 
3. Winer RL, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26 [Medline] 
4. Shin HR, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Busan, South Korea. Int J Cancer 2003;103:413-21 [Medline] 
5. Peters AA, Trimbos JB. The absence of human papilloma virus (HPV) related parameters in sexually non-active women. Eur J Gynaecol Oncol 1994;15:43-5 [Medline] 
6. Ullrich A, et al. WHO's action plan against cervical cancer.Entre nous. The European magazine for sexual and reproductive health. 2007;64:4-6 [Testo integrale] 
7. Burchell AN, et al. Determinants of prevalent human papillomavirus in recently-formed heterosexual partnerships: a dyadic-level analysis. J Infect Dis 2014 Mar 27 [Epub ahead of print] [Medline] 
8. Schiffman M, Castle PE.The promise of global cervical-cancer prevention. N Engl J Med 2005;353:2101-4 [Medline] 
9. Frazer IH, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases. Pediatr Infect Dis J 2006;25:S65-81 [Medline] 
10. Franceschi S, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006;119:2677-84 [Medline] 
11. Vinodhini K, et al. Prevalence and risk factors of HPV infection among women from various provinces of the world. Arch Gynecol Obstet 2012;285:771-7 [Medline]  
12. Moscicki AB, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995-3002 [Medline] 
13. Rousseau MC,  et al. A cumulative case-control study of risk factor profiles for oncogenic and nononcogenic cervical human papillomavirus infections.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:469-76 [Medline]  
14. Syrjanen K, et al.Oral contraceptives are not an independent risk factor for cervical intraepithelial neoplasia or high-risk human papillomavirus infections. Anticancer Res 2006;26:4729-40 [Medline] 
15. Castellsagué X, et al. Intrauterine device use, cervical infection with human papillomavirus, and risk of cervical cancer: a pooled analysis of 26 epidemiological studies. Lancet Oncol 2011;12:1023-31 [Medline] 
16. Lopez-del Burgo C, et al.Intrauterine device and cervical cancer: we need more evidence. Lancet Oncol 2011;12:1185-6 [Medline]  
17. Ronco G, et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:249-57 [Medline]  

 

 

Immagini allegate:

 
Grafico che illustra l'evoluzione dell'infezione da HPV e del tumore della cervice uterina.
Figura. L'evoluzione dell'infezione da HPV e del tumore della cervice uterina. [8] (clicca sulla figura per ingrandire)
 
 
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