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Neoplasia cervicale

Gli HPV sono tutti uguali, dovunque?

 

In breve
Esistono oltre 40 diversi tipi di HPV (Human Papillomavirus) capaci di infettare il tratto genitale sia maschile che femminile. Circa 15 tipi di HPV sono definiti - sulla base di criteri epidemiologici - ad alto rischio, perché più frequentemente isolati in caso di neoplasia cervicale e circa 12 tipi a basso rischio, più frequentemente isolati in caso di condilomi o lesioni precancerose che difficilmente evolvono in neoplasia. Per i restanti genotipi mancano dati sufficienti a permetterne una classificazione certa. L'HPV16 è quello più frequentemente isolato nelle lesioni tumorali. La presenza e la frequenza di altri tipi virali varia nei diversi paesi e nei diversi gruppi di popolazione. È importante disporre di dati di prevalenza dell'HPV locali per monitorare l'impatto che i vaccini anti HPV avranno sui tipi virali circolanti.

 

 

Degli oltre 120 genotipi di HPV esistenti, cioè dei tipi di HPV che differiscono per una quota superiore al 10% del loro DNA virale, circa 40 possono infettare il tratto genitale degli uomini e delle donne, ma dai dati disponibili sembra che siano circa 15 i tipi che, oltre all'infezione, possono causare anche la neoplasia cervicale [1]. La storia naturale dell'infezione da HPV, le cause all'origine della differente distribuzione geografica dei diversi genotipi virali e i motivi per i quali alcuni tipi si ritrovano più frequentemente nelle lesioni tumorali ancora non sono completamente chiariti. Si sa comunque, sulla base di studi epidemiologici, che i tipi di HPV più frequentemente implicati nell'infezione persistente e nella genesi del carcinoma cervicale e definiti per questo ad alto rischio sono quindici (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82). I tipi ad alto rischio più frequentemente isolati sono i tipi 16 e 18 [2].
Oltre al tipo anche le varianti, cioè gli HPV che differiscono per una quota inferiore al 2% del DNA virale, possano avere un ruolo determinante. Infatti non tutte le lesioni da HPV16 progrediscono in carcinoma: sembra che la variante HPV16E6 sia quella a maggior rischio, ma i dati in proposito non sono definitivi [3]. Anche la presenza della proteina capsidica HPV L1 correla con la progressione della lesione. L'osservazione per 54 mesi di 908 donne con lesioni cervicali di grado lieve/moderato ha mostrato che le lesioni associate a tipi virali a elevato rischio hanno maggiore probabilità di progressione se HPVL1 negative (88% progrediscono in lesioni precancerose di grado elevato - cervical intraepithelial neoplasia - CIN3), rispetto alle lesioni associate a tipi virali a elevato rischio HPVL1 positivi (20% progrediscono in CIN3) [4]. Per contro dodici genotipi (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108) sono invece definiti a basso rischio, in quanto legati alla gran parte delle displasie di basso grado rilevate nel corso dello screening, quelle cioè che nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente, e a oltre il 90% delle lesioni condilomatose: fra questi i più frequenti sono HPV6 e HPV11 [1]. Per altri genotipi mancano dati sufficienti a permetterne una classificazione certa [1]. 

Esistono inoltre alcune differenze geografiche nella distribuzione dei tipi più frequentemente correlati alle lesioni cancerose: uno studio multicentrico in 1246 donne taiwanesi ha riscontrato che, oltre a HPV16, i due tipi più frequentemente isolati nelle lesioni cervicali erano HPV52 e HPV58 [5]. Un'analisi dei dati ottenuti da una survey e da uno studio caso-controllo multicentrico ha incluso oltre 3600 donne con carcinoma cervicale, confermato istologicamente, provenienti da 25 paesi [6]. L'HPV era presente in 96% dei casi (isolamento del DNA virale). Sono stati identificati trenta differenti tipi di HPV, più frequentemente HPV16 e HPV18, con alcune differenze geografiche: il genotipo HPV16 è risultato più frequente in nord Africa, il 18 nel sud dell'Asia, il 45 nell'Africa sub Sahariana ed il tipo 31 nell'America centrale e del sud [6]. 

In Italia, gli studi relativi alla circolazione dei tipi di HPV sono raddoppiati dal 2007, epoca dell'introduzione dei vaccini anti HPV. Una survey condotta in 6 regioni ha arruolato 1102 donne asintomatiche (su 2135 invitate) residenti sia in zone urbane che rurali. Le caratteristiche della popolazione studiata sono: età media pari a 23.8 anni (±0.07), nazionalità italiana (93.7%), nubili (89.3%) e con elevata scolarità, definita come oltre 8 anni di studi (80.2%). Risultano positive per HPV a elevato rischio 205/1102 (18.7%), il tipo più frequentemente isolato essendo HPV16 (30.9%), seguito da HPV31 (19.6%), HPV66 (12.9%), HPV51 (11.3%), HPV18 e HPV56 (8.8% ciascuno). Circa 20% delle donne con infezione da HPV a elevato rischio presenta infezioni multiple (quasi sempre con due tipi di HPV, solo in un caso con tre tipi) [7]. 

L'aggiornamento al 2010 di due revisioni della letteratura sui tipi circolanti in Italia indica una prevalenza di tipi virali a elevato rischio oncogeno nella popolazione generale pari a 8%; HPV16 è il tipo più frequentemente isolato (5%) mentre HPV18 è più raro (1%). Nelle donne con lesioni cervicali CIN2 e CIN3 la proporzione di HPV16 è pari a 64%, quella di HPV18 a 7%, mentre nei cancri invasivi le proporzioni sono rispettivamente pari a 68% e 11%, senza differenza fra macroaree geografiche (Nord, Centro, Sud) [8].

Dati ottenuti dal NTCC - New technologies for cervical cancer  (campione random di 36.877 donne di età compresa fra 25 e 60 anni sottoposte a screening) in 8 regioni del Nord e del Centro indicano che, nelle donne con infezione da HPV (2833 nel campione studiato), circa 20% è infetto da due o più tipi di HPV (430/2833): la frequenza di infezione multipla è più elevata di quella che ci si potrebbe attendere in base al caso. Non si osserva alcuna speciale tendenza di un tipo virale ad associarsi ad altri tipi: secondo gli autori questo suggerirebbe che il rischio di type replacement conseguente alla riduzione di uno o più tipi virali con la vaccinazione non dovrebbe associarsi ad aumento o riduzione di altri tipi virali [9].

Una metanalisi di tre studi italiani (574 donne con cervicocarcinoma invasivo) ha riscontrato la presenza di HPV16/18 in 74.4% dei casi di tumore squamocellulare (378/508) e in 80.3% degli adenocarcinomi (49/61). La proporzione di tumori associati ai tipi HPV16/18 si riduce con l'avanzare dell'età (odds ratio - OR: 0.98; intervallo di confidenza al 95% - IC 95%: 0.97, 1.00)[10]. 

In uno studio che ha incluso 553 donne italiane sieropositive per il virus HIV la prevalenza di HPV è risultata pari a 44.1% (244/553). In questo campione la probabilità di isolare HPV è correlata all'età (55.9% nelle donne di età inferiore a 35 anni, 40.3% in quelle di età pari o superiore a 35 anni), al livello di CD4 (62.2% se la conta risulta inferiore a 200 cell/mm3, 35.2% se le cellule sono uguali o superiori a 500/mm3), mentre non correla con lo stato di malattia o terapia antiretrovirale in atto. Frequenti le infezioni multiple: 44.4%, più frequenti nelle donne con bassa conta dei CD4 (OR: 3.8; IC 95%: 1.5, 9.6) e in quelle che presentano infezione da tipi di HPV ad elevato rischi oncogeno (OR: 12.8 IC 95%: 5.7, 32.0) [11].

La sorveglianza dei tipi virali è necessaria per monitorare l'impatto dei vaccini anti HPV rispetto all'epidemiologia dei tipi virali circolanti. Come nel caso della vaccinazione eptavalente antipneumococcica [12] l'eliminazione dei tipi contro cui il vaccino è attivo potrebbe accompagnarsi all'aumento di altri tipi non inclusi nel vaccino e oggi scarsamente circolanti (type replacement), anche se questa eventualità non è stata finora osservata [9].

 

Bibliografia

1. Munoz N, et al; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27 [Medline]
2. Vinodhini K, et al. Prevalence and risk factors of HPV infection among women from various provinces of the world. Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar;285(3):771-7 [Medline]
3. Perez-Gallego L, et al. Human papillomavirus-16 E6 variants in cervical squamous intraepithelial lesions from HIV-negative and HIV-positive women. Am J Clin Pathol 2001;116:143-8 [Medline]
4. Mehlhorn G, et al. HPV L1 detection discriminates cervical precancer from transient HPV infection: a prospective international multicenter study. Mod Pathol 2013;26:967-74 [Medline]
5. Chen CA, et al; Taiwan Cooperative Oncologic Group.The distribution and differential risks of human papillomavirus genotypes in cervical preinvasive lesions: A Taiwan Cooperative Oncologic Group Study. Int J Gynecol Cancer 2006;16:1801-8 [Medline]
6. Munoz N, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85 [Medline]
7. Giambi C, et al. A cross-sectional study to estimate high-risk human papillomavirus prevalence and type distribution in Italian women aged 18-26 years. BMC Infect Dis 2013;13:74 [Medline]
8. Giorgi Rossi P, et al. [Human Papilloma Virus (HPV), cervical cancer incidence and screening uptake: differences among Northern, Central and Southern Italy]. Epidemiol Prev 2012;36:108-19 [Medline]
9. Carozzi F, et al; New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group. Concurrent infections with multiple human papillomavirus (HPV) types in the New Technologies for Cervical Cancer (NTCC) screening study. Eur J Cancer 2012;48:1633-7 [Medline]
10. Giorgi Rossi P, et al; HPV Prevalence Italian Working Group. HPV type distribution in invasive cervical cancers in Italy: pooled analysis of three large studies. Infect Agent Cancer 2012;7:26 [Medline]
11. Garbuglia AR, et al. Frequency and multiplicity of human papillomavirus infection in HIV-1 positive women in Italy.J Clin Virol 2012;54:141-6 [Medline]
12. McElligott M, et al. Non-invasive pneumococcal serotypes and antimicrobial susceptibilities in a paediatric hospital in the era of conjugate vaccines. Vaccine 2014:32:3495-500 [Medline]


 


Data di pubblicazione: 03/07/2014

 
 
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