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Neoplasia cervicale

Dall'infezione allo sviluppo del tumore

In breve
Solo alcune delle molte donne che contraggono l'infezione da HPV ad alto rischio sviluppano la neoplasia cervicale, ma con le conoscenze attualmente a disposizione non Ŕ possibile predire quali. Fra i fattori che sembrano aumentare il rischio che l'infezione diventi persistente, provochi una lesione precancerosa ed evolva in tumore invasivo sono riportati: l'utilizzo prolungato di contraccettivi orali, l'infezione da HSV2, l'abitudine al fumo di sigaretta. La circoncisione maschile sembra essere invece un fattore protettivo.

 

 

L'infezione da Human Papillomavirus (HPV) Ŕ molto comune fra le donne sessualmente attive; fortunatamente sono poche le donne che svilupperanno nel corso della vita l'infezione persistente e le lesioni precancerose correlate; solo una minima parte di queste lesioni progredirÓ a tumore invasivo se la donna non Ŕ immunodepressa [1]. Sappiamo che alcuni tipi e alcune varianti virali sono pi¨ correlate allo sviluppo della neoplasia di altre, fra tutti il pi¨ importante Ŕ HPV16. Alcuni fattori sembrano associarsi a maggiore rischio di sviluppare la neoplasia cervicale. La ricerca multicentrica di International Agency for Research on Cancer (IARC), che comprende oltre 1500 casi di tumore squamocellulare, meno di 200 di adenocarcinoma e quasi 2000 controlli, fornisce alcune informazioni relative ai fattori legati alla progressione da infezione da HPV a sviluppo della neoplasia cervicale [2-8]. La ricerca ha analizzato i dati provenienti da una survey condotta in 22 paesi e da uno studio caso-controllo multicentrico che ha coinvolto 11 paesi e ha permesso di attribuire a infezione da HPV 93% degli adenocarcinomi e 96% dei tumori squamocellulari [2]. Sembra peraltro che i fattori di rischio per il cervicocarcinoma squamocellulare potrebbero essere almeno in parte diversi da quelli dell'adenocarcinoma [2]. 

I fattori di rischio per il tumore squamocellulare, controllando per i fattori confondenti e a paritÓ di stato di infezione da HPV, sarebbero l'utilizzo prolungato di contraccettivi orali, con un rischio di quasi 3 volte quando l'assunzione si Ŕ protratta per 5-9 anni e un rischio di 4 volte quando sia stata pari o superiore a 10 anni (odds ratio, OR: 2.8; intervallo di confidenza al 95%, IC 95%: 1.5, 5.4; OR: 4.0; IC 95%: 2.1, 8.0) [3]; la contemporanea infezione con HSV2, con un rischio raddoppiato di carcinoma squamocellulare e triplicato per adenocarcinoma (OR: 2.0; IC 95%: 1.4, 3.4; OR: 3.4; IC 95%: 1.5, 7.7, rispettivamente) [4]; un numero di figli uguale o superiore a 7, che moltiplica per quasi 4 volte il rischio di avere un tumore squamocellulare (OR: 3.8; IC 95%: 2.7, 5.5), ma non ha effetto sull'adenocarcinoma [5]; l'abitudine al fumo di sigaretta, con un rischio raddoppiato per le donne fumatrici (OR: 2.3; IC 95%: 1.3, 4.0); il rischio non Ŕ invece significativamente modificato nelle ex fumatrici [6]. Al contrario, la circoncisione maschile risulta essere un fattore protettivo, riducendo non solo il rischio di infezione da HPV a livello del pene (OR: 0.4; IC 95%: 0.2, 0.8), ma anche il rischio di infettare la donna (si dimezza il rischio anche quando l'uomo abbia molteplici partner sessuali, OR: 0.4; IC 95%: 0.2, 0.8) [7]. 

Alcuni fattori di rischio identificati per adenocarcinoma cervicale - la cui interpretazione va accolta con cautela per l'esiguitÓ dei casi analizzati (167 donne) - sarebbero invece l'analfabetismo (le donne con nessuna scolaritÓ hanno un rischio quasi triplicato rispetto alle donne con 10 anni e oltre di scolarizzazione, OR: 2.4; IC 95%: 1.1, 5.3), la scarsa igiene (aumenta di 5 volte il rischio nelle donne che fanno la doccia o il bagno meno di 6 volte a settimana, OR: 5.0; IC 95%: 2.4, 10), l'utilizzo prolungato di contraccettivi orali (aumenta di 3 volte il rischio se uguale o superiore a 5 anni, OR: 3.1; IC 95%: 1.1, 8.3), l'inizio precoce dell'attivitÓ sessuale (raddoppia il rischio nelle donne con meno di 18 anni rispetto alle donne di 23 o pi¨ anni, OR: 2.1; IC 95%: 1.1, 4.1). L'utilizzo di IUD (spirale) sembra avere invece un effetto protettivo (OR: 0.44; IC 95%: 0.21, 0.93) [8]. Questa informazione - giÓ nota nel caso dei tumori del corpo dell'utero, ma non per la cervice - potrebbe per gli autori essere la conseguenza di un bias di selezione, in quanto le pazienti con IUD potrebbero pi¨ frequentemente sottoporsi a Pap test, anche se nell'analisi questo fattore viene controllato.


Recenti osservazioni tratte dai trial sui due vaccini anti HPV disponibili hanno confermato la maggior parte di questi fattori di rischio [9,10]. L'intervallo fra menarca e primo rapporto sessuale si associa a maggior rischio di anomalie citologiche e sviluppo di lesioni precancerose cervical intraepithelial neoplasia - CIN2/3 e adenocarcinoma in situ - AIS come riportato in uno studio su 188 ragazze colombiane e 316 finlandesi arruolate nel trial del vaccino quadrivalente [11]. Un intervallo inferiore a tre anni fra l'etÓ media al menarca (12.4 anni in questo studio) e al primo rapporto sessuale (16.0 anni in questa popolazione) si associa a maggiore rischio di contrarre il virus (OR per anomalie citologiche: 1.65; IC 95%: 1.02, 2.68).

Uno studio ha incluso 178 donne brasiliane sieropositive per HIV e in terapia antiretrovirale combinata (HAART), 83 delle quali (46.6% del campione) con infezione da HPV e 13 (7.3% del campione) con una lesione cervicale, in 11 casi di basso grado (LSIL). La ricerca ha indagato i fattori di rischio associati all'infezione da HPV e allo sviluppo di lesioni precancerose. Nell'analisi multivariata il rischio di infezione con HPV aumenta significativamente nelle donne con numero di figli ≥3 (OR: 0.17; IC 95%: 0.05, 0.55), che usano contraccettivi (OR: 0.40; IC 95%: 0.17, 0.92), fumatrici (OR: 3.04; IC 95%: 0.24-7.46), con una conta di linfociti CD4+ <>
Dal momento che solo una parte delle donne che contrae l'infezione da HPV sviluppa poi il tumore, alcuni ricercatori hanno ipotizzato che, a paritÓ di altri fattori di rischio, una predisposizione genetica possa essere alla base dello sviluppo del cervicocarcinoma. Una metanalisi di 23 studi caso-controllo (di cui due italiani) condotti fra il 2000 e il 2010 ha indagato l'associazione fra una caratteristica genetica (polimorfismo genico della glutatione-S-transferasi, enzima in grado di detossificare sia prodotti endogeni dello stress ossidativo che cancerogeni esogeni) e il rischio di cervicocarcinoma. In totale sono stati osservati 2343 casi e 2662 controlli: il rischio di sviluppare il cervicocarcinoma risulta significativamente aumentato nelle donne che presentano la mutazione GSTM1 nulla, quindi quelle in cui il gene M1 della glutatione S-transferasi Ŕ mancante (OR: 1.56; IC 95%: 1.39, 1.75). L'analisi per sottogruppi evidenzia che l'effetto della mancanze di questo enzima Ŕ modificato nelle donne fumatrici, che hanno un rischio nettamente aumentato (OR: 2.27; IC 95%: 1.46, 3.54), mentre il rischio non si modifica nelle non fumatrici (OR: 1.04; IC 95%: 0.72, 1.53). La elevata eterogeneitÓ rilevata dai ricercatori, non spiegabile sulla base dei dati raccolti, unitamente alla dimensione del campione, limita la validitÓ dei risultati, che nella loro incertezza indicano comunque la possibilitÓ che - similmente ad altri tumori - la presenza di una componente genetica modifichi il rischio che l'infezione da HPV evolva in tumore [13].

Bibliografia

1. Frazer IH, et al.Advances in prevention of cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases. Pediatr Infect Dis J 2006;25:S65-81 [Medline]
2. Munoz N, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85 [Medline]
3. Moreno V, et al; International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002;359:1085-92 [Medline]
4. Smith JS, et al; International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1604-13 [Medline]
5. Munoz N, et al; International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study.Lancet 2002;359:1093-101 [Medline]
6. Plummer M, et al; IARC Multi-centre Cervical Cancer Study Group. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case-control study. Cancer Causes Control 2003;14:805-14 [Medline]
7. Castellsague X, et al; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12 [Medline]
8. Castellsague X, et al; International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 2006;98:303-15 [Medline]
9. Roset Bahmanyar E, et al; HPV PATRICIA Study Group. Prevalence and risk factors for cervical HPV infection and abnormalities in young adult women at enrolment in the multinational PATRICIA trial.Gynecol Oncol 2012;127:440-50 [Medline]
10. Harper DM, Demars LR. Primary Strategies for HPV Infection and Cervical Cancer Prevention. Clin Obstet Gynecol 2014;57:256-78 [Medline]
11. Ruiz ┴M, et al; FUTURE I and II Study Group. Proximity of first sexual intercourse to menarche and risk of high-grade cervical disease. J Infect Dis 2012;206:1887-96 [Medline]
12. Rocha-Brischiliari SC, et al. Risk factors for cervical HPV infection and genotypes distribution in HIV-infected South Brazilian women. Infect Agent Cancer 2014;9:6 [Medline]
13. Zhen S, et al. Glutathione S-transferase polymorphism interactions with smoking status and HPV infection in cervical cancer risk: an evidence-based meta-analysis. PLoS One 2013;8:e83497 [Medline]

 
 
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