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Neoplasia cervicale - I vaccini anti HPV sono efficaci?

Efficacia dei vaccini anti HPV contro il tumore della cervice uterina

 

È  per ora possibile fare una valutazione intermedia dell'efficacia dei vaccini anti HPV: nessun trial controllato randomizzato - RCT ha ancora potuto valutare l'efficacia dei vaccini nel prevenire il tumore, dal momento che il vaccino è stato somministrato a donne giovani mentre il picco di incidenza del cervicocarcinoma si registra intorno a 45 anni. 

Gli studi, disegnati e condotti dalle ditte produttrici dei vaccini [1-3], hanno coinvolto donne di età compresa fra 15 e 26 anni, con un numero massimo di partner sessuali di quattro nel caso del vaccino quadrivalente o sei nel caso del bivalente e con precedenti Pap test negativi. Gli RCT hanno analizzato l'efficacia nelle seguenti popolazioni:

  • according to protocol (ATP) in cui si contano, a partire dal 7 mese dopo l'arruolamento, gli eventi relativi alle donne che non hanno violato il protocollo, hanno cioè ricevuto le tre dosi di vaccino o placebo come previsto [1]. Questo tipo di analisi quantifica l'efficacia teorica del vaccino in una popolazione perfettamente aderente al programma vaccinale
  • total vaccine cohort (TVC) o gruppointention to treat (ITT) in cui si contano, a partire dal giorno seguente la prima dose, gli eventi in tutte le donne arruolate, purché abbiano ricevuto una prima dose di vaccino o placebo [1-3]. Questo tipo di analisi quantifica l'efficacia del vaccino quando utilizzato nella vita di ogni giorno in un gruppo di donne simili a quelle arruolate negli studi
  • total vaccine cohort naïve (TCV naïve) o gruppo unrestricted susceptible population in cui si contano, a partire dal giorno seguente la prima dose, gli eventi in tutte le donne che al momento dell'arruolamento risultavano sieronegative per i tipi di HPV contenuti nel vaccino e HPV DNA negative per 14 tipi oncogeni di HPV e che avevano ricevuto almeno una dose di vaccino o placebo [1-3]. Gli autori degli studi sostengono che l'efficacia del vaccino registrata in questa popolazione selezionata è simile a quella che si avrà vaccinando le ragazze di 12 anni, che non sono ancora entrate in contatto con il virus HPV.
 

Le più recenti valutazioni sull'efficacia dei due vaccini in commercio si basano su due trial multicentrici:

  • PATRICIA trial per il bivalente (circa 18.000 donne arruolate, follow up medio 4 anni) [4]
  • FUTURE trial I e II per il quadrivalente (in totale circa 17.000 donne arruolate, follow up medio 3.6 anni) [5]

I dati di efficacia riportati in tabella sono relativi a: 1) popolazione naïve, quella con caratteristiche più simili alla popolazione target della vaccinazione (ragazze preadolescenti, che ancora non sono state esposte al virus); 2) lesioni precancerose di grado più elevato cervical intraepithelial neoplasia - CIN2+ e CIN3+ - ricordando comunque che non si parla di efficacia nel prevenire il cervicocarcinoma, ma solo di efficacia nel prevenire le lesioni precancerose, il cui significato è incerto, dal momento che questo tipo di lesioni sono caratterizzate da un elevata possibilità di risoluzione spontanea; 3) lesioni associate a qualunque tipo virale, e non solo a quelle associate ai tipi vaccinali (HPV16/18).

Questa è la scelta peculiare di un'ottica di salute pubblica: come già osservato per altri vaccini rivolti solo contro determinati tipi, come il vaccino anti pneumococco, l'efficacia contro i tipi coperti dal vaccino può essere molto elevata, ma può ugualmente non esitare nella riduzione del carico totale di malattia, per l'incremento della quota di malattia associata agli altri tipi virali [6].

 
 

Si osserva una netta differenza di efficacia dei due vaccini nel prevenire le lesioni CIN3+; questa differenza deve essere valutata con attenzione per due motivi:   

  1. Il numero di eventi osservati è limitato e l'incertezza della stima, evidenziata dall'ampio intervallo di confidenza, consistente
  2. È possibile che differenze nelle popolazioni selezionate e nella conduzione dello studio siano in parte responsabili della differenza di efficacia osservata. Ad esempio, uno studio ha verificato che i test utilizzati nel trial sul quadrivalente per identificare le ragazze naïve sono meno sensibili dei test utilizzati nei trial del bivalente. È quindi possibile che nel trial del quadrivalente una quota di ragazze considerate naïve albergassero invece già l'infezione e questo spiegherebbe, almeno in parte, la minore efficacia del vaccino; gli autori concludono che una comparazione indiretta fra i due vaccini potrebbe essere confondente sulla base di questa differenza rilevata [7].


Un RCT in cieco condotto nel Regno Unito ha utilizzato i due vaccini per una comparazione diretta: 96 ragazze di età compresa fra 12 e 15 anni hanno ricevuto tre dosi di bivalente e 102 hanno ricevuto tre dosi di quadrivalente (metà del campione pianificato) [8]. Sono stati misurati gli anticorpi neutralizzanti circolanti nel sangue un mese dopo ogni dose di vaccino e a un anno dall'inizio del ciclo vaccinale. Il protocollo prevedeva anche il dosaggio degli anticorpi neutralizzanti presenti nelle secrezioni vaginali, ma questo è stato disponibile solo in un quarto del campione arruolato. I risultati del trial confermerebbero una maggiore efficacia, in termini di risposta anticorpale ematica, del vaccino bivalente rispetto al quadrivalente, sia in termini di percentuale di sieropositività verso i singoli tipi virali (significativamente maggiore per il bivalente contro HPV 33/35/45/52/58) che di quantità di anticorpi prodotti misurati (GMT -titolo medio geometrico - significativamente più elevato per il bivalente contro HPV 16/18/31/33/35/45/52/58).

Se questo si tradurrà in una maggiore efficacia vaccinale non è ancora possibile saperlo, dal momento che non è ancora noto un correlato clinico della risposta immunitaria al virus HPV [9].

Risultati di trial clinici sull'efficacia dei vaccini riferiti a follow up più lunghi si hanno solo per gruppi ristretti: 

  • 436 ragazze brasiliane di età compresa fra 15 e 25 anni, arruolate in uno studio di fase II vaccinate con il bivalente e osservate per un tempo medio di 7.9 anni (fino a un massimo di 8.4 anni) [10]
  • 1335 donne colombiane di età compresa fra 24 e 43 anni, arruolate nello studio FUTURE III, vaccinate con il quadrivalente e osservate per un tempo medio di 6.3 anni (nessun gruppo di controllo in questo studio) [11]

Le conclusioni che si possono trarre sulla base di questi studi sono quindi limitate. Dati più certi saranno disponibili nel 2020, quando verrà concluso il follow up delle ragazze finlandesi arruolate nello studio sul bivalente [12] e l'estensione del follow up dello studio FUTURE II per il sottogruppo di ragazze arruolate nei paesi nordici (Islanda, Danimarca, Norvegia e Svezia): la presenza in questi paesi di un identificativo unico per i cittadini, unitamente alla presenza di registri di patologia affidabili, permetterà di valutare l'impatto dei vaccini utilizzati sulla frequenza del cervicocarcinoma.

Bibliografia

1. Paavonen J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14 [Medline]
2. Garland SM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43 [Medline]
3. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 [Medline]
4. Lehtinen M, et al; HPV PATRICIA Study Group. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):89-99. [Medline]
5. Muñoz N, et al.Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women.J Natl Cancer Inst 2010;102:325-39 [Medline]
6. McElligott M, et al.Non-invasive pneumococcal serotypes and antimicrobial susceptibilities in a paediatric hospital in the era of conjugate vaccines. Vaccine 2014:32:3495-500 [Medline]
7. Safaeian M, et al. Direct comparison of HPV16 serological assays used to define HPV-naïve women in HPV vaccine trials. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1547-54 [Medline]
8. Draper E, et al. A randomized, observer-blinded immunogenicity trial of Cervarix(®) and Gardasil(®) Human Papillomavirus vaccines in 12-15 year old girls. PLoS One. 2013 May 1;8(5):e61825 [Medline]
9. Schiller JT, Lowy DR. Immunogenicity testing in human papillomavirus virus-like-particle vaccine trials. J Infect Dis 2009;200:166-71 [Medline]
10. Roteli-Martins CM, et al. Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: up to 8.4 years of follow-up. Hum Vaccin Immunother 2012;8:390-7 [Medline]
11. Luna J, et al. Long-term follow-up observation of the safety, immunogenicity, and effectiveness of Gardasil™ in adult women. PLoS One 2013;8:e83431 [Medline]
12. Lehtinen M, et al. Enrolment of 22,000 adolescent women to cancer registry follow-up for long-term human papillomavirus vaccine efficacy: guarding against guessing. Int J STD AIDS 2006;17:517-21 [Medline]  


Tabella efficacia dei vaccini contro le lesioni precancerose uterine
Tabella. Efficacia dei vaccini nella popolazione naïve, lesioni associate a qualunque tipo virale. [4,5] (clicca sulla tabella per ingrandire)


Data di pubblicazione: 03/07/2014

 
 
  1. SaperiDoc
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