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Neoplasia cervicale - I vaccini anti HPV sono efficaci?

Effetti avversi dei vaccini anti HPV

 

Una revisione sistematica di trial controllati randomizzati RCT ha valutato l'associazione fra vaccinazione anti HPV e eventi avversi, locali e sistemici, nelle donne vaccinate (escludendo le donne gravide). La revisione ha incluso 12 trial pubblicati fra il 2004 e il 2012 [1]. Gli eventi avversi associati all'uso del vaccino bivalente sono risultati più frequenti di quelli associati all'uso del quadrivalente, prevalentemente locali e non associati a esiti permanenti.

 
 

Una revisione si è focalizzata sull'associazione fra vaccinazione anti HPV e malattie autoimmuni: diverse segnalazioni provenienti dalla farmacovigilanza hanno infatti riportato casi di insorgenza o esacerbazione di patologie autoimmuni a seguito della seconda o terza dose di vaccino anti HPV [2]. Gli autori osservanoche la popolazione target della vaccinazione, ragazze preadolescenti, è anchequella in cui tipicamente insorgono alcune patologie autoimmuni, per cuil'associazione temporale osservata nelle segnalazioni potrebbe essere unasemplice coincidenza e non avere alcun significato causale. Le patologie indagatesono:

  • encefalomielite acuta disseminata: malattia demielinizzante benigna, responsiva alla terapia. Occorre dopo vaccinazione anti HPV con una frequenza pari a 0.26 per 1 milione di dosi di vaccino. Gli autori escludono un'associazione causale con la vaccinazione
  • sclerosi multipla: l'incidenza dopo vaccinazione anti HPV in USA è stimata a 0.08/100.000 dosi, in Australia a 0.14/100.000 dosi. Il dato epidemiologico nella popolazione generale è di 1 caso ogni 100.000 persone. Gli autori escludono quindi il nesso causale con la vaccinazione anti HPV
  • sindrome di Guillain Barré: patologia spesso sorvegliata quando vengono introdotti nuovi vaccini. Nel caso dell'anti HPV le segnalazioni raccolte nel VAERS fra il 2006 e il 2008 depongono per una assenza di associazione. L'incidenza stimata è infatti pari a 0.3/100.000 dosi mentre l'incidenza di base nella popolazione generale è più elevata, pari a 1.57/100.000 soggetti. Una successiva segnalazione riporterebbe tassi più elevati, ma è ancora in fase di discussione e valutazione
  • lupus eritematoso sistemico: si tratta di una condizione in cui le infezioni da HPV e le patologie ad esse correlate sono più frequenti e più gravi, non è noto se a causa della patologia di base o del trattamento che viene attuato in queste donne. È per questo fortemente raccomandata la vaccinazione in questo gruppo di donne. Considerando l'incidenza di LES nella popolazione generale ci si attendono due ricoveri ogni 100.000 donne vaccinate per questa condizione ogni 6 settimane: i casi osservati dopo vaccinazione anti HPV sono di meno; gli autori escludono un'associazione con la vaccinazione
  • artrite reumatoide e artrite giovanile idiopatica: a differenza del LES non è noto se le donne con artrite reumatoide e artrite giovanile idiopatica siano a maggiore rischio di ammalare di patologie associate a HPV. I dati relativi all'artrite reumatoide e vaccinazione anti HPV sono rari e non si può concludere nulla su eventuali esacerbazioni di malattia. Maggiori dati sono a disposizione sull'artrite giovanile idiopatica: uno studio su 68 pazienti con questa condizione indica che la vaccinazione anti HPV non provoca peggioramento della malattia, è sicura e immunogenica, anche nelle ragazze trattate con metotrexate
  • malattia infiammatoria intestinale: le donne che soffrono di questa condizione sono a maggiore rischio di patologia associata a HPV e devono quindi essere vaccinate. Un'osservazione su 37 pazienti indica che la vaccinazione è sicura e immunogenica in queste pazienti
  • insufficienza ovarica primitiva: diverse segnalazioni hanno suggerito una possibile associazione fra vaccinazione anti HPV e insufficienza ovarica primitiva, condizione ad eziologia multipla, che in 20%-30% dei casi ha una genesi autoimmune. La rarità delle segnalazioni non permette in questo momento di concludere nulla su una possibile associazione con la vaccinazione anti HPV.

Infine una revisione sistematica di RCT ha valutato la sicurezza dei vaccini anti HPV quando co-somministrati con altri vaccini [3]. La revisione ha incluso 9 trial di cui uno solo in doppio cieco, quattro sul vaccino quadrivalente e 5 sul bivalente; la co-somministrazione dei vaccini anti HPV con vaccino anti meningococco coniugato, anti epatite A, anti epatite B (anche fra loro associati), antitetanico, antidifterico, antipertosse acellulare e antipolio inattivo mostrano che le co-somministrazioni sono sicure e la risposta immunitaria non è inferiore a quella evocata dalla vaccinazione singola. Gli eventi avversi erano indagati nei diversi studi sia come eventi non sollecitati occorsi entro 30 minuti dalla vaccinazione che come eventi sollecitati raccolti a diversi intervalli di tempo. La mancanza di cecità in 8 dei 9 studi inclusi limita l'attendibilità del dato osservato, anche se l'eventuale bias causerebbe, presumibilmente, una sovrastima degli eventi avversi osservati nella popolazione sottoposta a vaccinazione (aumento delle reazioni avverse osservate).

I dati di sorveglianza post-marketing confermano i dati riportati nelle revisioni sistematiche.Negli Stati Uniti d'America la sicurezza dei vaccini immessi nel mercato è valutata dalle agenzie Centre for Disease Control and Prevention (CDC) e Food and Drug Administration (FDA) tramite tre sistemi: 

  • Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS): sistema di segnalazione rapida spontanea. Singoli cittadini, oltre ai professionisti, possono segnalare reazioni avverse occorse dopo una vaccinazione. La segnalazione non discrimina fra evento causalmente correlato con la vaccinazione e evento non correlato
  • Vaccine Safety Datalink (VSD): flusso di dati anonimi generato da centri di salute/ambulatori a partire dalle cartelle cliniche
  • Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Project: flusso di dati alimentato da centri in cui si fa ricerca sulla sicurezza dei vaccini.

Da giugno 2006 (introduzione del quadrivalente nel mercato statunitense) a marzo 2013 il sistema VAERS ha raccolto circa 22.000 segnalazioni di eventi avversi dopo vaccinazione anti HPV quadrivalente (circa 57 milioni di dosi di vaccino quadrivalente somministrate). La gran parte (92%) delle reazioni è rappresentata da episodi non gravi; un picco si è avuto nel 2008 e poi le segnalazioni sono progressivamente calate (andamento abbastanza tipico quando viene introdotto un nuovo vaccino: l'attenzione del pubblico e dei medici è inizialmente massima, poi torna a livelli normali). Anche la proporzione di reazioni gravi che nel 2009 era pari a 12.8% del totale si è poi ridotta stabilizzandosi a 7.4%. Il tipo e la quantità di segnalazioni raccolte non differiscono da quelle già descritte nei trial pre-commercializzazione e restituiscono un profilo di sicurezza tranquillizzante.

Il comitato per la sorveglianza della sicurezza dei vaccini dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (Global Advisory Committee on Vaccine Safety GACVS) ha valutato nel 2013 i dati provenienti da USA, Australia, Giappone e dalle ditte dei vaccini bivalente (GlaxoSmithKline) e del quadrivalente (Merck): le conclusioni del comitato, basate sulla raccolta e analisi degli eventi avversi dopo 170 milioni di dosi di vaccino somministrate nel mondo, depongono per la sicurezza dei due vaccini. L'anafilassi e la sincope, eventi segnalati dopo la vaccinazione, sono stati aggiunti nella lista dei possibili effetti collaterali riportati nel foglietto informativo dei vaccini; condizioni segnalate spontaneamente come sindrome di Guillain Barré, convulsioni, ictus, tromboembolia venosa sono state valutate e non ritenute associate alla vaccinazione, ma continuano a essere oggetto di sorveglianza; il dolore cronico, condizione non ben caratterizzata come entità nosografica, segnalata in alcuni casi in Giappone, deve essere maggiormente indagata per poterne capire l'eventuale nesso con la vaccinazione [4]. 

Per quanto concerne la sicurezza dei vaccini in gravidanza, nessuna donna gravida è stata arruolata nei trial pre-marketing (la gravidanza era una condizione di esclusione dagli studi). Una revisione sistematica (9 studi; 1786 donne nel gruppo bivalente, 2085 donne nel gruppo quadrivalente) ha valutato la sicurezza dei vaccini in donne con una gravidanza non pianificata nel periodo di follow-up dei trial pre-marketing e nei dati raccolti dai sistemi di sorveglianza spontanea: la frequenza di anomalie congenite, aborti spontanei esiti avversi della gravidanza non appaiono più frequenti di quelli registrati nella popolazione generale [5].

Due trial hanno valutato la sicurezza e l'efficacia in termini di risposta immunitaria dei due vaccini in ragazze e donne sieropositive per il virus HIV. Il vaccino bivalente è stato testato in un trial controllato randomizzato condotto in Sud Africa che ha coinvolto 120 ragazze HIV positive, di età compresa fra 18 e 25 anni, asintomatiche, randomizzate a ricevere il vaccino o un placebo contenente alluminio [6]. Dopo la seconda dose di vaccino la risposta immunitaria anticorpale non differisce da quella evocata in 30 ragazze di controllo HIV negative, così come non si registrano più frequenti eventi avversi rispetto al gruppo di controllo. Il vaccino quadrivalente è stato studiato in un trial condotto a Porto Rico che ha incluso 99 donne di età compresa fra 16 e 23 anni HIV positive, con o senza terapia antiretrovirale. L'efficacia misurata in termini di risposta anticorpale è stata comparata con quelle di un controllo storico di 267 donne HIV negative vaccinate contro HPV con il vaccino quadrivalente, mentre per i dati relativi alla sicurezza lo studio non prevedeva un gruppo di controllo concorrente; la comparazione con il controllo storico è scarsamente informativa [7]. Nessuna differenza è stata rilevata in termini di sicurezza e risposta immune rispetto alla popolazione generale nelle ragazze sieropositive per HIV nei due trial considerati.


Tabella effetti avversi associati all'uso dei vaccini anti HPV
Tabella. Eventi avversi (numero, odds ratio-OR e intervallo di confidenza al 95% - IC95%) associati all'uso del vaccino bivalente e quadrivalente. [1] (clicca sulla tabella per ingrandire)


Data di pubblicazione: 03/07/2014

 
 
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