Neoplasia cervicale

HPV DNA test: quando è utile?

Il ruolo dello Human Papillomavirus (HPV) nella genesi del carcinoma cervicale è noto da tempo. Il test per la ricerca e tipizzazione di DNA virale (HPV DNA test) mira a rilevare la presenza del virus e, in particolare, dei genotipi ad alto rischio per il cancro cervicale attualmente noti (14 tipi virali). La sensibilità del test HPV è molto elevata (superiore al 95%) e i falsi negativi sono molto rari (verosimilmente da attribuire ad infezioni a basso titolo anticorpale).
Una metanalisi di 8 studi controllati randomizzati (RCT) pubblicati fra il 2006 e il 2012 ha valutato la performance del HPV DNA test in comparazione alla citologia [1]. La validità dei due test è stata misurata in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (VPP) rispetto le lesioni precancerose - cervical intraepithelial neoplasia (CIN) - di secondo e terzo grado CIN2+ e CIN3+:

sensibilità: quella di HPV DNA test è significativamente maggiore a quella della citologia sia nei confronti delle lesioni CIN2+ (rischio relativo - RR: 1.45; intervallo di confidenza al 95% - IC 95%: 1.05, 2.00) che delle lesioni CIN3+ (RR: 1.46; IC 95%: 1.02, 2.13)
specificità: considerando tutta la popolazione sottoposta a screening, la specificità di HPV DNA test è significativamente inferiore a quella della citologia, sia rispetto alle lesioni CIN2+ che CIN3+ (RR: 0.987; IC 95%: 0.979, 0.996). Nelle donne di età superiore a 30 anni i due test hanno invece pari specificità, sia rispetto a CIN2+ che a CIN3+ (RR: 0.996; IC 95%: 0.990, 1.002)
VPP: non differisce nei due test, né rispetto alle lesioni CIN2+ (RR: 0.93; IC 95%: 0.61, 1.43) né rispetto alle lesioni CIN3+ (RR: 0.86; IC 95%: 0.52, 1.41)

Utilizzato quindi nelle donne di età pari o superiore a 30 anni, a parità di specificità, HPV DNA test, rispetto alla citologia, consente di riconoscere un maggior numero di lesioni.
Un'altra metanalisi di 4 RCT pubblicati tra il 2007 e il 2012 ha valutato la performance del co-test (HPV DNA test associato alla citologia rispetto alla citologia da sola) nell'identificare le lesioni precancerose al primo round di screening, al secondo round e in totale [2]. Il co-test ha maggiore capacità di identificare le lesioni CIN2+ al primo round di screening (RR: 1.41; IC 95%: 1.12, 1.76) mentre rispetto alle lesioni CIN3+ la differenza non raggiunge la significatività statistica (RR: 1.15; IC 95%: 0.99, 1.33). Al secondo round il co-test rileva meno lesioni CIN2+ e CIN3+, indicando che, a seguito dell'identificazione al primo round di un maggior numero di lesioni che sarebbero progredite, al secondo screening se ne rilevano di meno (RR: 0.77; IC 95%: 0.63, 0.93 rispetto alle CIN2+; RR: 0.68; IC 95%: 0.55, 0.85 rispetto alle CIN3+).

Un follow-up degli stessi studi più esteso, fino a 6.5 anni, ha permesso di valutare la performance di HPV DNA test anche rispetto alla prevenzione del cervicocarcinoma [3]. Nella popolazione di 176.464 donne di età compresa fra 20 e 64 anni arruolate in Svezia, Olanda, Italia e Inghilterra, nel corso del follow-up è stato registrato un tumore invasivo della cervice in 107 casi (incidenza 0.6 ogni 1000 donne osservate). La capacità del HPV DNA test di identificare le lesioni che poi evolveranno in tumore non differisce da quella della citologia nei primi 2.5 anni di osservazione (RR: 0.79; IC 95%: 0.46, 1.36), mentre ha una performance migliore nelle osservazioni a 3.5 anni e a 5.5 anni (figura).

: Figura: Tasso di rilevazione del cervicocarcinoma, per tipo di test utilizzato e popolazione analizzata. [3] (clicca per ingrandire)

Una revisione sistematica ha valutato l'efficacia dell'HPV DNA test nel triage delle lesioni citologiche minori (ASCUS e LSIL) nell'identificare le lesioni precancerose di maggiore gravità (CIN2+ e CIN3+) [4]. La revisione ha incluso 43 studi diagnostici, fra cui 3 RCT; 39 studi (13.196 donne) hanno valutato lesioni di tipo ASCUS e 24 (9983 donne) lesioni di tipo LSIL. Alla numerosità del campione hanno contribuito prevalentemente due grandi studi (Solomon 2001 e Sherman 2002). Il test con HPV DNA appare più sensibile della ripetizione della citologia (OR: 1.27; IC 95%: 1.16, 1.39) e ugualmente specifica (OR: 0.99; 0.97, 1.03) nel rilevare le lesioni CIN2+ nelle donne con ASCUS. Anche nelle donne con LSIL la sensibilità del test HPV DNA è maggiore della citologia ripetuta (OR: 1.26; IC 95%: 1.06, 1.4), ma significativamente meno specifica (OR: 0.66; IC 95%: 0.58, 0.75). Questa revisione sistematica non permette di stratificare la popolazione in base all'età, poiché solo tre degli studi inclusi forniscono questa informazione; l'analisi ristretta a questi tre ultimi studi mostra che la specificità del test HPV DNA nelle donne con LSIL aumenta all'aumentare dell'età.

Sulla base delle conoscenze disponibili, GISCi (Gruppo Italiano Screening del Cervicocarcinoma) ha aggiornato le sue indicazioni all'uso del test HPV DNA come test di follow up per le lesioni ASCUS [5] e come test primario [6]. Ecco in sintesi le raccomandazioni del gruppo italiano per l'uso del test come strumento di screening primario:

lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni; al di sotto di tale fascia di età resta raccomandato lo screening citologico;
nelle donne positive al test HPV è raccomandata l'esecuzione della citologia (Pap test) come test di triage prima dell'eventuale invio in colposcopia;
in caso di citologico negativo si raccomanda di ripetere il test HPV dopo un anno;
nelle donne negative al test HPV si ripete lo screening con test HPV secondo gli intervalli stabiliti dal programma di screening (5 anni). L'allungamento dell'intervallo è possibile visto l'alto valore predittivo negativo - VPN del test: i risultati falsamente negativi sono stimati fra 1% e 2%.

Per quanto concerne l'uso del test come follow-up per le lesioni citologiche minori le raccomandazioni sono:

il triage delle ASC-US con HPV ad altro rischio (triage HPV-hr) viene fortemente raccomandato se la citologia è il test primario. In caso di test HPV-hr negativo la donna deve rientrare nei normali intervalli di screening. In caso di test HPV-hr positivo si prevede l'invio alla colposcopia. Per le donne ASC-US/HPV-hr positivo con approfondimento di secondo livello negativo per CIN2+ è fortemente raccomandata la ripetizione di un test HPV-hr dopo 1 anno. In caso di test HPV-hr negativo la donna rientra nello screening;
l'introduzione del triage HPV-hr per L-SIL è consigliabile per le donne di età ≥35 anni solo per i programmi in cui la citologia L-SIL abbia un basso VPP (<5-10%) e dopo uno studio pilota che valuti la proporzione locale di HPV-hr+ nelle L-SIL. In caso di test HPV-hr negativo la donna rientra nello screening. In caso di test HPV-hr positivo la donna viene inviata in colposcopia. In caso di approfondimento di secondo livello negativo per CIN2+, la donna viene richiamata dopo un anno per effettuare un test HPV-hr. In caso di test HPV-hr negativo, la donna rientra nel normale intervallo di screening. In caso di HPV-hr positivo la donna viene inviata in colposcopia. In quest'ultimo caso, se il secondo livello è negativo per CIN2+, la donna verrà invitata a ripetere un test HPV-hr dopo 12 mesi. In caso di positività di questo ulteriore test HPV-hr la donna sarà invitata a ripetere una colposcopia e il Pap test (figura 1).

GISCi ritiene che vi siano sufficienti prove di efficacia per promuovere l'utilizzo del test HPV-hr nel follow up di pazienti trattate per lesioni CIN2-3, precisando che il suo possibile utilizzo deve essere vincolato alla definizione di protocolli condivisi con le maggiori società scientifiche.

La regione Emilia-Romagna - coerentemente con le prove di efficacia della letteratura e in sintonia con le indicazioni di GISCi - introdurrà gradualmente (in 5-6 anni anni, a partire dal 2015) il test HPV come test di screening primario nelle donne di età compresa fra 30 anni e 64 anni, con un intervallo fra gli screening di 5 anni (figura 2).