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Infezione da virus Zika

 

Virus Zika (ZIKV) e microcefalia

 

L'Organizzazione mondiale della sanità (WHO), il 1 febbraio 2016, ha dichiarato che l'insieme dei casi di microcefalia e altri disturbi neurologici segnalati da alcuni paesi rappresentano una emergenza di sanità pubblica di rilevanza internazionale (Public health emergency of international concern, PHEIC) [17]. Alla data del 20 febbraio 2016, in Brasile sono stati segnalati 5640 casi di sospetta microcefalia; di questi, 950 sono stati investigati ed esclusi, 583 confermati e 4107 sono tuttora in corso di accertamento [19].  L'apparente aumento di 20 volte del numero di bambini nati con microcefalia è stato rilevato in associazione temporale con la presenza di focolai attivi di infezione da virus Zika (ZIKV). In realtà, non esiste uno standard nella sorveglianza dei casi di microcefalia e non esiste neppure una definizione universalmente accettata [16, 17]. Negli Stati Uniti, ad esempio, le stime di prevalenza alla nascita sono comprese fra 2 e 12 neonati per 10.000 nati vivi [16].

Non disponiamo di prove di una associazione causale fra infezione materna da ZIKV e microcefalia fetale. I criteri destinati a stabilire la relazione di causa-effetto che lega un microrganismo a una malattia sono ancora quelli di Henle-Koch: l'agente eziologico della malattia deve essere presente in tutti i casi riscontrati di quella malattia; deve essere possibile isolare e far crescere il microrganismo in coltura pura; la coltura del microrganismo inoculata in un ospite sano (suscettibile alla malattia) riproduce la malattia; il microrganismo deve poter essere isolato nuovamente dall'ospite infettato sperimentalmente. Questi criteri non sono ancora stati soddisfatti [8]. Inoltre, la microcefalia congenita può essere associata alla esposizione prenatale ad agenti non infettivi (ad esempio: alcol o mercurio) e a numerose condizioni congenite [16] (Box 1). La dichiarazione dello stato di emergenza di sanità pubblica di rilevanza internazionale è stata determinata, quindi, non da cosa è accertato rispetto ai casi di microcefalia registrati in Brasile, quanto da cosa non è conosciuto e necessita di essere sorvegliato [17].

Almeno quattro limitazioni condizionano la validità della osservazione dell'aumento di frequenza di microcefalia in Brasile successivo all'epidemia di ZIKV. In primo luogo, il rischio di una precedente sottovalutazione della prevalenza di microcefalia in Brasile (circa 0,5 casi ogni 10.000 nati vivi, sulla base dei certificati di nascita, una frequenza inferiore rispetto all'atteso di circa 1-2 casi per 10.000 nati vivi); la segnalazione di oltre 3.000 casi sospetti di microcefalia solo nella seconda metà del 2015 (circa 20 casi per 10.000 nati vivi) potrebbe essere il risultato di una più accurata rilevazione. In secondo luogo, prima della epidemia di ZIKV, la circonferenza cranica alla nascita non veniva routinariamente registrata e, quindi, è possibile che non venissero registrati i casi minori di microcefalia. In terzo luogo, dal momento che l'infezione da ZIKV nei neonati o nelle loro madri non è stata confermata con esami di laboratorio e che l'anamnesi di una aspecifica malattia con eruzioni cutanee durante la gravidanza è soggetta a recall bias, è possibile una incorretta classificazione della esposizione a ZIKV. Infine, non sono disponibili ulteriori informazioni sulla compresenza o meno, nei nati microcefalici, di altre caratteristiche delle infezioni intrauterine, come epato-splenomegalia, eruzioni cutanee, corion-retinite, o su alcune caratteristiche associate ai casi con presunta infezione da ZIKV, tra cui perdita di udito, macule chiare e difficoltà di deglutizione [5].

Vi sono, d'altro canto, elementi suggestivi di una potenziale causalità: la rilevazione di un aumento dei casi di microcefalia entro nove mesi dall'esordio della epidemia di ZIKV nel nord del Brasile; ZIKV può attraversare la barriera placentare e il virus è stato rilevato nel sangue e nei tessuti di almeno sette feti o neonati microcefalici; le madri di sei di questi casi hanno presentato sintomi compatibili con un'infezione ZIKV in gravidanza; in uno studio su 35 dei casi di microcefalia (definita come circonferenza cranica >3 SD sotto la media per età, sesso ed età gestazionale alla nascita ), 26 (74%) delle donne ha riferito un rash nel primo trimestre di gravidanza, 5 nel secondo trimestre e nessuna nel terzo trimestre; 17 casi di malformazioni del sistema nervoso centrale fetali e neonatali sono stati riportati in concomitanza con focolai di ZIKV in Polinesia Francese nel 2014-2015 [1].

Da ultimo è stato segnalato il caso di una gravida italiana che - a 13 settimane di età gestazionale, nel Nord-Est del Brasile dove si trovava per lavoro - ha sviluppato una sindrome compatibile con infezione da ZIKV. Rientrata in Italia, una ecografia ha diagnosticato microcefalia e calcificazioni cerebrali. Dopo interruzione di gravidanza, nel cervello fetale sono state visualizzate in microscopia elettronica particelle compatibili con ZIKV e una grande quantità di RNA virale è stata riscontrata nel tessuto cerebrale, ma non in altri organi. La sequenza virale è risultata simile a quella di altri recenti isolamenti di ZIKV; non sono state riscontrate altre eventuali anomalie genetiche del feto né la presenza di altri patogeni [9].

WHO asserisce (26 febbraio 2016) che non è ancora dimostrato che ZIKV sia la causa della maggiore incidenza di microcefalia in Brasile, ma che tuttavia, sulla base delle associazioni temporali e geografiche tra infezioni da Zika virus  e microcefalia - e in assenza di una convincente ipotesi alternativa - un ruolo causale per Zika virus è una 'forte possibilità' in studio [24].

Più recentemente (13 aprile 2016), sulla base di una revisione delle prove disponibili, utilizzando come quadro di riferimento i criteri di Shepard (specifici per la valutazione dei potenziali teratogeni) - e i criteri di Bradford Hill (sulla relazione causale fra esposizione e esiti), ricercatori di CDC hanno concluso che sono state accumulate prove sufficienti per inferire una relazione causale tra infezione prenatale da ZIKV, microcefalia e altre gravi anomalie cerebrali. A supporto di una relazione causale vengono rilevate l'assenza di una ipotesi alternativa in grado di spiegare l'aumento dei casi di microcefalia osservati prima in Brasile, poi retrospettivamente in Polinesia Francese e ora, in rapporti preliminari ancora oggetto di indagine, in Colombia. Per questi ricercatori, il passaggio dalla ipotesi che ZIKV sia associato a certi esiti avversi della gravidanza alla affermazione che ZIKV è l'agente causale di quegli esiti avversi porterebbe a comunicazioni dirette sia nella assistenza clinica che in ambito di salute pubblica e consentirebbe di concentrarsi sugli interventi preventivi (controlli vettoriali, metodi diagnostici, sviluppo di un vaccini). Per quanto riguarda specificatamente microcefalia e esiti avversi della gravidanza, il riconoscimento del nesso causale con ZIKV favorirebbe la polarizzazione su alcune criticità specifiche. In primo luogo, la comprensione dello spettro completo dei difetti causati dalla infezione congenita da ZIKV; se questo virus è simile ad altri teratogeni, è ipotizzabile un'espansione del fenotipo (come è avvenuto, per esempio, nella sindrome da rosolia congenita, in cui il fenotipo si è progressivamente esteso da cataratta a altri difetti, come difetti dell'udito, cardiaci e microcefalia). In secondo luogo, la quantificazione relativa e assoluta del rischio in relazione all'epoca gestazionale di infezione. Da ultimo, la ricerca e il riconoscimento di fattori che possono modificare il rischio di esiti avversi (per esempio, la co-infezione con un altro virus, la pre-esistente risposta immunitaria ad altro flavivirus, le caratteristiche genetiche della madre o del feto, la gravità della infezione) [30].  


Sulla base di queste informazioni e delle conoscenze acquisite su altre infezioni congenite come cytomegalovirus, rosolia e toxoplasmosi, è probabile che - se un nesso causale esiste - il rischio maggiore sia associato a una infezione contratta all'inizio della gravidanza [1]. Questa supposizione è rafforzata da uno studio in cui sono stati analizzati i dati relativi alla epidemia di ZIKV verificatasi nella Polinesia francese fra ottobre 2013 e aprile 2014, durante la quale 66% (IC 95%: 62%-70%) della popolazione risultò infettata [27]. Sette (88%) degli otto casi microcefalia identificati durante questo periodo di 23 mesi si verificarono nel periodo di 4 mesi compreso fra 1 marzo e 10 luglio 2014. La trasmissione verticale avrebbe avuto maggiore probabilità di avvenire nel primo trimestre di gravidanza. In questo modello, il rischio di microcefalia associata a infezione da ZIKV è risultato 95 casi (IC 95%: 34-191) per 10.000 donne infettate nel primo trimestre (pari a circa 1%), a fronte di una prevalenza di base pari a 2 (IC 95%: 0-8) per 10 000 neonati. Non è stato possibile escludere un aumento del rischio di microcefalia da infezione nei trimestri successivi, ma i dati non convalidano i modelli che hanno escluso il primo trimestre di gravidanza.


modificato da [21]
 
 

 
 

In sintesi, i casi di documentata infezione da ZIKV associati a microcefalia riportati a fine febbraio 2016 [21] sono:

  • Nord-est del Brasile: ZIKV rilevato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) nel liquido amniotico in due bambini nati con microcefalia
  • Hawaii: prova sierologica di pregressa infezione da ZIKV in un bambino con microcefalia congenita nato da una madre che risiedeva in Brasile durante la gravidanza
  • Nord-est del Brasile: ZIKV rilevato nel tessuto cerebrale di due neonati con microcefalia morti entro 20 ore dalla nascita e nel tessuto placentare di due aborti del primo trimestre; tutte e quattro le madri hanno riferito malattia compatibile con infezione da ZIKV nel primo trimestre di gravidanza
  • Slovenia: ZIKV rilevato mediante PCR nel tessuto cerebrale di feto microcefalo da gravidanza interrotta in epoca avanzata di gravidanza; la madre è una italiana che aveva soggiornato nel nord-est del Brasile durante il primo trimestre di gravidanza
 
 

La tab. I riporta invece i casi di microcefalia associati a verosimile infezione da ZIKV al 26 febbraio 2016 [24]:

Tab I. Paesi, territori e aree di segnalazione di casi di microcefalia associati a infezione da Zika virus

 
*casi segnalati di microcefalia associati a infezione da Zika virus modificato da [24]
 
 
 
 

Bibliografia

I siti e le voci bibliografiche sono descritti e consultabili online in sitografia/bibliografia



Data di pubblicazione: 24/02/2016

 
 
  1. SaperiDoc
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