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Alimentazione

 

Cibo e allergie: i risultati dei RCT

 
 

Lo studio PreventCD [1], randomizzato, multicentrico-multipaese, in doppio cieco, condotto fra il 2007 e il 2013, ha coinvolto 933 lattanti a rischio di celiachia (un parente di primo grado celiaco e positività per HLA tipicamente associato alla patologia): 483 hanno ricevuto giornalmente a partire dai 4 mesi di vita 200 milligrammi di glutine mescolato con lattosio per 8 settimane, mentre 480 lattanti del gruppo placebo ricevevano, con la stessa tempistica, soltanto lattosio. Esito primario era la frequenza di celiachia diagnosticata tramite biopsia intestinale a tre anni di vita; esiti secondari la presenza di sintomi tipici e una positività degli anticorpi anti gliadina e anti transglutaminasi. L'esposizione del lattante al latte materno veniva valutata, dal momento che si riteneva che introdurre piccole quantità di glutine durante l'allattamento materno riducesse il rischio di sviluppare celiachia. L'incidenza cumulativa di celiachia nel gruppo esposto al glutine è risultata pari a 5.9% (intervallo di confidenza al 95% IC95%: 3.7, 8.1), nel gruppo placebo 4.5% (IC95%: 2.5, 6.5). L'hazard ratio-HR di sviluppare celiachia in chi ha introdotto precocemente il glutine è quindi 1.23 (0.79, 1.91) e non è modificata dall'allattamento. Gli autori concludono che anticipare l'introduzione di glutine fra 4 e 6 mesi, anche in bambini allattati al seno, non riduce il rischio di sviluppare celiachia in lattanti a rischio.

Lo studio LEAP [2], randomizzato, condotto in un unico centro nel Regno Unito fra il 2006 e il 2009, non in cieco, ha coinvolto 640 lattanti di età compresa fra 4 e 11 mesi, con eczema grave e/o allergia alle uova (a rischio, quindi, di sviluppare anche allergia alle arachidi). Al momento dell'arruolamento i lattanti sono stati sottoposti a prick test cutaneo per le arachidi: 98 sono risultati positivi e 530 negativi. Le due coorti sono state seguite con modalità differenti, ma entrambe sono state randomizzate ad assumere 6 grammi di proteine di arachidi per settimana (da assumere in tre o più occasioni) o a evitare le arachidi fino ai 60 mesi di vita. I bambini venivano sottoposti a valutazione clinica al tempo zero, a 12, 30 e 60 mesi. La diagnosi di allergia alle arachidi veniva fatta al termine dello studio tramite test di scatenamento orale (differentemente modulato nel gruppo già positivo al prick test o con sintomi). La compliance con il trattamento assegnato è stata elevata e le perdite al follow up molto contenute. Nella coorte di bambini negativi al prick test all'arruolamento la frequenza di allergia alle arachidi è risultata pari a 13.7% nel gruppo evitamento e 1.9% nel gruppo esposto (riduzione assoluta del rischio ARR: 11.8%; IC95%: 3.4, 20.3); nella coorte positiva al prick test all'arruolamento, la frequenza di allergia è stata pari a 35.3% e 10.6%, rispettivamente, nel gruppo evitamento e nel gruppo esposto (ARR: 24.7%; IC 95%: 4.9, 43.3). Una lettura affrettata , limitata all'abstract, di questo studio porterebbe a concludere che in bambini a rischio di allergia l'introduzione precoce, fra 4 e 6 mesi, di arachidi è efficace nel ridurre il rischio di sviluppare allergia alle noccioline. È quanto successo [3]. In realtà, i lattanti in cui si registra una riduzione del rischio di allergia alle arachidi non introducono le arachidi precocemente, intendendo fra 4 e 6 mesi, ma fra 4 e 11 mesi. Come riportato nel corpo dell'articolo, solo 3.7% dei lattanti nel gruppo intervento aveva meno di 5 mesi, l'età media e mediana era infatti pari a 7.8 mesi (±1.7 mesi). Quindi l'effetto positivo di riduzione dell'allergia si è avuto in bambini che hanno assunto arachidi praticamente a partire da 6 mesi di vita e prima di 11 mesi. Accedere all'intero database del trial rende il controllo dei dati possibile. Di nuovo, quindi, lo studio LEAP conferma il rischio associato all'introduzione tardiva dei cibi [4] e la non utilità di un anticipo fra i 4 e i 6 mesi.

Diversi trial hanno valutato l'effetto sull'allergia dell'introduzione precoce delle proteine dell'uovo.
Lo studio STEP [5] randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, condotto in Australia fra il 2011 e il 2014, ha coinvolto 820 lattanti fra 4 e 6 mesi di età, senza sintomi allergici o eczema prima dell'arruolamento, figli di madri con manifestazioni atopiche. I lattanti nel gruppo trattamento ricevevano quotidianamente 0.4 grammi di proteine dell'uovo (pari a mezzo uovo a settimana) che mescolavano alla pappa; un placebo indistinguibile contenente riso veniva fornito ai lattanti del gruppo di controllo. L'uovo come alimento intero veniva introdotto solo dopo i 10 mesi. L'esito principale, allergia alle proteine dell'uovo IgE mediata, era misurato a 12 mesi (test di scatenamento orale e prick test). La frequenza di allergia all'uovo non è risultata differente nei due gruppi: rischio relativo aggiustato-RRa: 0.75 (IC95%: 0.48, 1.17). Un numero più elevato di bambini nel gruppo intervento ha sospeso lo studio per reazione allergica confermata all'uovo (6.1% vs 1.5%). A 12 mesi di età il livello di IgG4 specifiche per l'uovo è stato pari a 1.22 mg/L nel gruppo intervento, 0.07 mg/L nel gruppo controllo [5].

Simile disegno aveva anche lo studio australiano BEAT (lattanti non sensibilizzati all'uovo, ma con un parente di primo grado con manifestazioni atopiche, randomizzati a ricevere proteine dell'uovo o placebo): in questo caso le elevate perdite al follow up (oltre 20%), in aggiunta al fatto che 14 dei 165 bambini randomizzati a ricevere le proteine dell'uovo sono usciti dallo studio a causa delle reazioni allergiche provocate dall'assunzione dell'uovo (orticaria, angioedema e vomito) rendono i risultati poco informativi: a 12 mesi si registra comunque una riduzione nella sensibilizzazione alle proteine dell'uovo, misurato tramite prick test, nel gruppo esposto rispetto al placebo (11% vs 20%; OR: 0.46; 0.22, 0.95) mentre nessuna differenza statisticamente significativa si è registrata nella frequenza di manifestazioni allergiche [6].

Infine lo studio HEAP, randomizzato, in doppio cieco, eseguito in un unico centro in Germania, per testare l'efficacia dell'introduzione fra 4 e 6 mesi di età dell'uovo in bambini non precedentemente sensibilizzati, è stato sospeso prima del tempo dal momento che un'analisi ad interim ha dimostrato che a 12 mesi di età 5.6% dei lattanti esposti all'albume di uovo aveva sviluppato una sensibilizzazione rispetto a 2.6% dei lattanti nel gruppo placebo (RR: 2.20; IC95%: 0.68, 7.14) e che la frequenza di allergia all'uovo confermata da test di scatenamento orale era nei due gruppi pari a 2.1% e 0.6% (RR: 3.30; IC95%: 0.35, 31.32) [7].

Il trial EAT ha invece valutato l'efficacia dell'introduzione precoce di 6 diversi cibi considerati allergizzanti [8]. Si tratta di uno studio randomizzato, condotto fra il 2009 e il 2012 in un unico centro nel Regno Unito, che ha arruolato 1303 neonati le cui madri avevano espresso il desiderio di allattare, in accordo alle raccomandazioni inglesi, fino a sei mesi, non selezionati sulla base del rischio allergico. Il gruppo intervento (652 lattanti) riceveva a partire da tre mesi di vita sei cibi considerati allergizzanti (latte vaccino sotto forma di yogurt, uovo, arachidi, sesamo, pesce e infine grano) mentre continuava a poppare al seno. Il gruppo di controllo (651 lattanti) manteneva l'allattamento esclusivo fino a sei mesi circa, e poi introduceva i cibi in accordo alle abitudini familiari. L'esito, allergia a uno o più degli alimenti introdotti, era misurato fra 1 e 3 anni di vita tramite test di scatenamento orale. Un questionario on-line sulla quantità di cibi allergizzanti forniti ai lattanti veniva compilato dai genitori (mensilmente nel primo anno di vita, trimestralmente successivamente). Il primo risultato dello studio è il basso tasso di adesione al trattamento proposto: meno del 32% dei bambini randomizzati a ricevere i cibi allergizzanti precocemente li assumeva (contro una adesione alle indicazioni pari a 93% nel gruppo con introduzione a sei mesi circa di età). Nell'analisi secondo intenzione di trattamento-ITT (la stessa utilizzata in tutti gli studi sopracitati) l'introduzione precoce dei cibi allergizzanti non si associa a ridotto rischio di allergia, pari a 7.1% nel gruppo di controllo e 5.6% nel gruppo intervento (RR: 0.8%; IC95%: 0.51, 1.25). L'associazione risulta significativa quando l'analisi venga condotta secondo l'adesione al protocollo-ATP, ma l'esiguità di questo sottogruppo rispetto al gruppo di partenza (208 su 652 bambini arruolati) rende i risultati privi di significato.

L'insieme delle osservazioni raccolte nei trial sopra descritti conferma la non utilità di anticipare l'introduzione di altri alimenti diversi dal latte prima che il lattante abbia maturato le competenze psicomotorie per farlo, quindi, come indicazione di popolazione, verso i sei mesi di vita, qualcuno prima, qualcuno dopo.

 
 

Bibliografia

1. Vriezinga SL, et al. Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease. N Engl J Med 2014;371:1304-15 [Medline]
2. Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al.; LEAP Study Team. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med 2015;372:803-13 [Medline]
3. Feeney M, et al; Immune Tolerance Network LEAP Study Team. Impact of peanut consumption in the LEAP Study: Feasibility, growth, and nutrition. J Allergy Clin Immunol 2016 Jun 8. pii: S0091-6749(16)30262-7 [Medline]
4. Koplin JJ, et al; HealthNuts study investigators. Understanding the feasibility and implications of implementing early peanut introduction for prevention of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2016 May 2. pii: S0091-6749(16)30195-6 [Medline]
5. Palmer DJ, et al. Randomized controlled trial of early regular egg intake to prevent egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2016 Aug 20. pii: S0091-6749(16)30793-X [Medline] 
6. Wei-Liang Tan J, et al.; Beating Egg Allergy Trial (BEAT) Study Group. A randomized trial of egg introduction from 4 months of age in infants at risk for egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2016 Oct 11. pii: S0091-6749(16)31118-6 [Medline]
7. Bellach J, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen's egg consumption for primary prevention in infants. J Allergy Clin Immunol 2016 Aug 12. pii:S0091-6749(16)30784-9 [Medline] 
8. Perkin MR, Logan K, Tseng A, et al; EAT Study Team. Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants.N Engl J Med 2016;374:1733-43 [Medline] 

 
 
 
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