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Rischi associati alla contraccezione con estroprogestinici

Tromboembolia venosa

 

Per minimizzare il rischio tromboembolico, le prove disponibili confermano che la prima scelta deve ricadere su una formulazione orale contenente ≤30 mcgr di etinilestradiolo e levonorgestrel.


 

L'assunzione di estroprogestinici orali combinati (COC) aumenta fino a tre volte il rischio, per le utilizzatrici, di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) rispetto alle non utilizzatrici. Questa associazione, nota da tempo, viene confermata da una revisione sistematica (RS) di studi caso-controllo e di coorte che compara il rischio in donne utilizzatrici di COC con il rischio in donne non utilizzatrici di COC eseguendo un tipo di metanalisi detta network metanalisi (15 studi di coorte o caso-controllo; rischio relativo-RR: 3.5; intervallo di confidenza- IC95%: 2.9, 4.3). [1]

La RS confronta anche il rischio di TEV fra non utilizzatrici e utilizzatrici di COC contenenti progestinici di seconda generazione (norgestrel e levonorgestrel), terza generazione (desogestrel, gestodene, norgestimate) o progestinici non derivati da testosterone (drospirenone, dienogest, ciproterone acetato e altri). In base alla metanalisi effettuata sui 23 studi inclusi viene confermato un rischio aumentato di sviluppare TEV per le utilizzatrici di COC contenenti progestinici di terza generazione (RR: 3.5; IC95%: 2.0, 6.1); le utilizzatrici di COC contenenti progestinici di seconda generazione hanno anche esse un rischio aumentato, ma di minore entità (RR: 2.6; IC95%: 1.5, 4.7).
Confrontando il rischio di TEV tra le utilizzatrici di diverse categorie di progestinici, il rischio per i progestinici di seconda generazione non differisce da quello dei progestinici di prima generazione (RR: 0.9; IC95% 0.6, 1.4), mentre risulta superiore per i progestinici di terza generazione rispetto a quelli di seconda generazione (RR: 1.3; IC95%: 1.0, 1.8).

Tutte le combinazioni disponibili risultano associate a un aumento di almeno due volte del rischio di TEV; le preparazioni associate a rischio minore risultano essere quelle contenenti levonorgestrel o gestodene in associazione a EE 20 mcgr.
Un effetto dose-correlato per EE è stato osservato nelle associazioni con gestodene, desogestrel e levonorgestrel, con aumento del rischio trombotico direttamente proporzionale all'aumento del dosaggio estrogenico.
La revisione conclude che le dimensioni dell'esito sono dipendenti sia dal tipo di progestinico utilizzato che dal dosaggio di EE. La scelta dovrebbe pertanto ricadere su un preparato contenete levonorgestrel ed EE al dosaggio inferiore compatibile con una buona compliance, verosimilmente 20-30 mcgr.

Una successiva metanalisi [2] ha incluso 22 studi (17 studi caso-controllo e 5 studi di coorte) 13 dei quali compresi nella precedente [1]. L'analisi ha valutato l'incidenza di TEV nella popolazione femminile sana utilizzatrice di COC a basso dosaggio estrogenico (inferiore a 50 mcgr). La comparazione dei diversi tipi di progestinico associato a EE ha evidenziato che desogestrel, gestodene, ciproterone acetato o drospirenone sono associati a un aumento di rischio lieve, ma statisticamente significativo, di TVP (vedere tabella) rispetto all'uso di contraccettivi contenenti levonorgestrel, mentre il rischio non è aumentato in misura statisticamente significativa per dienogest e norgestimate.

 
Progestinico
N. studi
RR
IC95%
ciproterone acetato
9
2.04
1.55, 2.49
desogestrel
16
1.83
1.55, 2.13
gestodene
12
1.67
1.32, 2.10
drospirenone
10
1.58
1.12, 2.14
dienogest
2
1.46
0.57, 5.41
norgestimate (non disponibile sul mercato)
9
1.14
0.94, 1.32

Tabella 1.Rischio di TEV nelle utilizzatrici di COC per tipo di progestinico rispetto al Levonorgestrel (RR=1) [2]

 

L'analisi consente anche la stima del rischio assoluto di TEV: per i COC contenenti levonorgestrel si stimano 9-10 casi/anno per 10.000 donne utilizzatrici, per i progestinici di tipo diverso la stima è di 14-20 casi/anno per 10.000 donne utilizzatrici, vale a dire da 5 a 10 casi aggiuntivi/anno ogni 10.000 donne utilizzatrici.
In uno studio caso-controllo [3], incluso nella RS, condotto su 5062 casi di tromboembolismo venoso (TEV) di prima diagnosi - verificatisi in UK tra il 2001 e il 2013 in donne tra i 15 e i 49 anni di età - viene confermato che il rischio tra le donne che assumono COC è più basso per quelle che assumono levonorgestrel rispetto a quelle che assumono progestinici di terza generazione, con NNH (number needed to harm: numero di soggetti da esporre all'intervento, in un anno, perché si verifichi un caso avverso) di 1739 per levonorgestrel (tutte le età, IC 95%: 1506, 2028) mentre per desogestrel il NNH è 729 (IC 95%: 597, 899), per gestodene è 905 (IC95%: 697,1198), per drospirenone è 766 (IC95%: 604, 986) e per ciproterone è 731 (IC95%:582, 932).
Commentando i risultati di questo studio, Faculty of sexual and reproductive health di RCOG [4] rileva che molti dei COC analizzati e definiti "nuovi" in realtà hanno più di 12 anni di vita e che, comunque, i rischi correlati alla loro assunzione rimangono più elevati rispetto ai cosiddetti "vecchi" COC.
La scheda tecnica della formulazione a regime esteso in commercio in Italia riporta che non è ancora noto il rischio di TEV in donne che assumono COC a regime esteso. Il prodotto è soggetto a monitoraggio addizionale da parte di EMA (European Medicine Agency).
Una RS [5] di 12 trial randomizzati controllati (RCT) per un totale 1109 donne ha confrontato l'efficacia contraccettiva e la tollerabilità di un regime tradizionale rispetto a un regime continuativo o esteso (superiore a 28 giorni) di assunzione di contraccettivi ormonali di tipo combinato per evitare il ciclo mestruale: non è stato possibile combinare i risultati in una metanalisi per l'eterogeneità delle formulazioni. La revisione non ha tuttavia evidenziato sostanziali differenze.

 

Il profilo di rischio per l'assunzione non orale di CHC (cerotto, anello vaginale) è diverso rispetto alla via orale?

L'anello vaginale attualmente in commercio contiene etonogestrel (metabolita attivo di desogestrel, progestinico di terza generazione) in associazione a EE, con rilascio medio giornaliero stimato di 120 mcgr e 15 mcgr rispettivamente; ne consegue, per le utilizzatrici, un'esposizione confrontabile a quella che si avrebbe con l'assunzione di un COC contenente 150 mcgr di desogestrel e 30 mcgr di EE, dunque simile per quanto attiene al progestinico ma inferiore in relazione all'EE.
Il dispositivo transdermico (cerotto) rilascia giornalmente all'incirca 150 mcgr di norelgestromin (metabolita attivo di norgestimate, progestinico di terza generazione) e 20 mcgr di EE; tale dosaggio viene considerato equivalente a quello di una pillola contenente 250 mcgr di norgestimate e 35 mcg di EE.
Le agenzie di salute governative di Regno Unito e USA [7,8] affermano che, in mancanza di prove di efficacia derivate direttamente da studi di popolazione con assunzione non orale di CHC, i criteri di prescrivibilità sono gli stessi dei CHC assunti per via orale.

 

Bibliografia

1. de Bastos M et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD010813. [Medline]
2. Dragoman MV et al. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. Int J Gynaecol Obstet 2018;141:287-294. [Medline]
3. Vinogradova Y et al. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2015;350:h2135. [Testo integrale]
4. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH). Combined Hormonal Contraception. Regno Unito gennaio 2019 (emendato luglio 2019). [Testo integrale]
5. Edelman A et al. Continuous or extended cycle vs. cyclic use of combined hormonal contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 7. Art. No.: CD004695. [Medline]
6. Nappi RE et al. Extended regimen combined oral contraception: a review of evolving concepts and acceptance by women and clinicians. Eur J Contracept Reprod Health Care 2016; 21:106-15. [Medline]
7. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare (FSRH). UK medical eligibility criteria for contraceptive use-UKMEC. Regno Unito 2016. [Testo integrale] 
8. Curtis KM et al for Center disease Control and Prevention. U.S. medical eligibility criteria for contraceptive use. MMWR Recomm Rep. Atlanta, CDC: 2016 [Testo integrale]



Data di pubblicazione: 18.06.2020

 
 
  1. SaperiDoc
Direzione generale cura della persona, salute e welfare
Via Aldo Moro 21, Bologna