Irregolarità mestruali
La presenza di perdite ematiche irregolari in uno o più cicli mestruali è riportata in percentuale variabile attorno a 40-50% [1-3] e rappresenta la prima causa di abbandono della contraccezione ormonale progestinica.
La tabella riporta la frequenza indicativa delle alterazioni dei cicli mestruali osservate per ogni metodo in un intervallo di 90 giorni [1-6].

Per quanto riguarda la pillola progestinica, in uno studio di confronto tra la formulazione con drospirenone (DRSP) 24/4 rispetto a desogestrel (DSG) 75 (arruolate 872 e 341 donne rispettivamente) per almeno 9 cicli (terminano lo studio 688 e 250 donne), i sanguinamenti irregolari e lo spotting si riducono nel tempo: da 69.2% al ciclo 2 a 56.3% al ciclo 9 nel gruppo DRSP e da 74.0% al ciclo 2 a 45.3% al ciclo 9 per DSG. Il numero medio di giorni con sanguinamenti irregolari e di spotting è risultato minore nel gruppo DRSP 24/4 rispetto a quello del DSG 75 in maniera statisticamente significativa [7,8]. Il tasso d'abbandono per sanguinamenti irregolari è stato 3.7% nel gruppo DRSP e 7.3% nel gruppo DSG 75 rispettivamente [9].

È importante che la donna sia informata della possibilità di irregolarità mestruali in corso di utilizzo. Tuttavia, soprattutto nei casi in cui le caratteristiche del sanguinamento differiscano da quelle attese rispetto al metodo e alla sua durata di utilizzo, è necessario procedere a una valutazione approfondita delle caratteristiche del sanguinamento, la compliance rispetto al metodo scelto, l'associazione con altri sintomi, l'utilizzo di medicinali, l'adesione a screening per cervicocarcinoma, il rischio di malattie a trasmissione sessuale e la possibilità di gravidanza, che guiderà il professionista verso eventuali indagini di approfondimento [10].

Numerose strategie terapeutiche sono state indagate per il trattamento dei sanguinamenti irregolari indotti dalla contraccezione progestinica: a tale proposito una revisione sistematica (RS) ha valutato l'efficacia di possibili opzioni quali la somministrazione di estrogeni, estroprogestinici, progestinici aggiuntivi, mifepristone, anti-infiammatori non steroidei, tamoxifene, acido tranexemico e doxiciclina. Dalla RS non emergono prove di un effetto positivo sui sanguinamenti irregolari, né di un minor abbandono del metodo con nessuna delle strategie terapeutiche utilizzate [11].
Si rimanda alla linea guida CEU clinical guidance: Problematic bleeding with hormonal contraception di Faculty of sexual and reproductive healthcare of the Royal College of Obstetrics and Gynecologists (FSRH) per approfondimenti sulla gestione dei sanguinamenti irregolari in corso di terapia progestinica [10].

Per gli effetti collaterali si utilizza la seguente definizione in base alla loro frequenza di occorrenza:
 - poco comuni: se si verificano in meno di 1% dei casi 
 - comuni: se occorrono in una percentuale compresa fra 1% e 10%
 - molto comuni: se occorrono in una percentuale superiore a 10%

Aumento di peso
Le linee guida riportano la possibilità di aumento di peso in circa 10% delle utilizzatrici [1-3], ma il tema è controverso. Una RS [12] con l'obiettivo di valutare i cambiamenti di peso associati alla contraccezione progestinica ha incluso 22 studi di bassa qualità (11450 donne; 5 studi randomizzati controllati - RCT- e 17 non randomizzati), pubblicati negli anni tra 1976 e 2005, con campioni ridotti, in cui i gruppi di confronto differivano in termini di progestinici utilizzati, dosaggio, durata e via di somministrazione, rendendo quindi impossibile una sintesi dei risultati. I risultati relativi ai singoli studi non mettono in evidenza cambiamenti di peso clinicamente significativi nelle utilizzatrici di pillola progestinica. Per quanto riguarda l'impianto sottocutaneo i risultati sono contraddittori e clinicamente non rilevanti: uno studio retrospettivo mostra un differenza statisticamente significativa nell'incremento di peso (circa 1 Kg) nel primo anno di utilizzo in 130 donne rispetto a 60 portatrici di dispositivo intrauterino (IUD- intrauterine device) al rame (differenza media di peso-MD: 1.10; IC95%: 0.36, 1.84), non rilevata nello stesso studio dopo 3 anni di utilizzo [13]. Tale dato non è confermato in altri due studi [14,15]. Per quanto riguarda l'iniezione periodica di DMPA (depot medroxyprogesterone acetate) due studi retrospettivi rilevano un aumento di peso statisticamente significativo e direttamente proporzionale alla durata dell'utilizzo [16-17]. Nel primo studio [16], durante un periodo di tre anni, si rileva un aumento medio annuale tra 1.8 e 3.9 Kg in 335 donne non obese (indice di massa corporea inferiore a 30) utilizzatrici di DMPA rispetto a 335 utilizzatrici non obese di IUD (in cui l'aumento registrato è inferiore a 1 Kg annuo). Il secondo studio [17] ha arruolato 675 donne delle quali solo 125 incluse nel follow up di 10 anni. Lo studio riporta un aumento di peso medio tra 1.3 Kg dopo un anno e 6.6 Kg dopo 10 anni in terapia con DMPA, rispetto ad aumenti tra 0.2 Kg e 4.9 Kg nelle utilizzatrici di IUD. Questi risultati non sono confermati in tre studi prospettici rispettivamente di 167, 100 e 110 donne valutate dopo un anno [14,18,19] e da uno studio retrospettivo di 100 donne valutate dopo 10 anni [20], che non mostrano variazioni di peso statisticamente significative nelle utilizzatrici di DMPA rispetto alle utilizzatrici di IUD al rame.

Cefalea
È descritto come un effetto indesiderato comune nelle schede tecniche delle pillole progestiniche [21] e tra gli effetti molto comuni (frequenza maggiore di 10%) per impianto sottocutaneo [22] e iniezione periodica [23]. Tuttavia le prove disponibili non riportano una chiara relazione causale tra utilizzo di pillola progestinica e cefalea [1]. Per quanto riguarda l'impianto sottocutaneo, la revisione delle prove da parte dell'agenzia inglese National institute for health and clinical excellence (NICE) individua tre studi retrospettivi non comparativi (rispettivamente di 1183, 306 e 108 partecipanti) in cui la frequenza di cefalea è riportata in percentuale variabile tra 1 e 3% delle utilizzatrici, concludendo che anche per l'impianto non ci sono evidenze rispetto alla correlazione con l'insorgenza della cefalea [24]. Rispetto all'iniezione periodica, la linea guida inglese osserva che numerosi studi hanno riportato la presenza di cefalea come possibile effetto collaterale [3], tra cui uno studio dell'Organizzazione mondiale della sanità (World health organization-WHO) pubblicato alla fine degli anni '70 (1678 donne) in cui circa l'11% delle donne sottoposte a iniezione di DMPA lamentavano mal di testa con una frequenza che aumentava in maniera statisticamente significativa con il prolungarsi della durata del trattamento [25].

Acne
Gli ormoni progestinici, in particolare quelli a maggior effetto androgenico, stimolano la secrezione di sebo cutaneo rendendo la pelle più grassa e incline all'acne. L'insorgenza di acne è considerato uno degli effetti indesiderati molto comuni dell'impianto sottocutaneo [22], riportato in percentuale variabile (3-12%) [2]. Viceversa, in caso di acne preesistente, è stata osservata la possibilità di miglioramento del sintomo in circa il 12% delle utilizzatrici [24]. L'acne è riportata con minor frequenza (inferiore a 10%) nelle utilizzatrici di pillola progestinica e iniezione periodica [21,23].

Calo della libido
È riportato come effetto indesiderato comune delle utilizzatrici di tutti i tipi di somministrazione di ormone progestinico [21-23]. Tuttavia, non esistono evidenze a sostegno della associazione tra utilizzo di pillola progestinica, impianto sottocutaneo o iniezione periodica e alterazioni della libido [1-3, 24].

Perdita di capelli
È considerato un effetto indesiderato comune per impianto sottocutaneo [22] e iniezione periodica [23] e poco comune per pillola progestinica [21], tuttavia non esistono evidenze a sostegno dell'associazione tra perdita di capelli e utilizzo di progestinici [1-3, 24].

Cisti ovariche
La presenza di follicoli ovarici persistenti o cisti ovariche disfunzionali è frequente nelle utilizzatrici di contraccezione progestinica [1] in quanto non sopprime completamente l'attività ovarica, con possibile crescita di follicoli che spesso non giungono a ovulazione. Questi follicoli persistenti possono divenire cistici (diametro >3 cm.), ma normalmente scompaiono in 1-2 mesi [26].

Reazioni cutanee nel sito di iniezione
È un effetto indesiderato comune dopo iniezione periodica [3, 23].

Altri effetti
Tra gli altri effetti collaterali minori sono riportati mastodinia, vaginiti, vertigini, nausea, atrofia cutanea [21-23].