Fra il 2002 e il 2005 sono stati condotti tre trial controllati randomizzati - RCT - per valutare l'effetto della circoncisione sul rischio di contrarre HIV (trasmissione da donna infetta a uomo sieronegativo) [1-3]. 

Uno dei trial [1] è stato condotto in Kenya fra uomini di etnia Luo, che tradizionalmente hanno un basso tasso di circoncisione, pari circa a 10%. In questo gruppo la prevalenza di HIV fra gli uomini è stimata a 18% e fra le donne a 25%. Lo studio ha coinvolto 2784 uomini di età compresa fra 18 e 24 anni, sieronegativi per HIV e sessualmente attivi: 1391 sono stati randomizzati alla circoncisione immediata e 1393 alla circoncisione posticipata alla fine del trial. Agli uomini nel gruppo di intervento è stato raccomandato di evitare rapporti sessuali per circa 30 giorni, per permettere la guarigione della ferita. Test per HIV, esame clinico e raccolta di informazioni relative al comportamento sessuale venivano eseguiti a 1, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi dall'arruolamento. Per la definizione di sieronegatività lo studio prevedeva due risultati consecutivamente negativi di un test ELISA. L'associazione fra intervento ed esito è stata corretta per età, gruppo etnico, stato lavorativo, infezione da HSV2 e da Chlamydia trachomatis. Alla terza analisi intermedia effettuata a 24 mesi dall'intervento (56% degli inclusi nel gruppo intervento e 54% nel gruppo di controllo ancora disponibili per la valutazione) il trial è stato sospeso dal momento che sono state osservate 22 sieroconversioni per HIV nel gruppo degli uomini circoncisi e 47 nel gruppo degli uomini non circoncisi. L'incidenza di HIV nei due anni di osservazione è quindi pari a 2.1% (intervallo di confidenza al 95% - IC95%:1.2, 3.0) nel gruppo intervento e 4.2% (IC95%: 3.0, 5.4) nel gruppo di controllo con un rischio relativo nei circoncisi pari a RR: 0.47 (IC95%: 0.28, 0.78) [Figura]. Fra i circoncisi si sono registrati 24 eventi avversi (in 23 pazienti; 1.7%), prevalentemente sanguinamenti e infezioni, classificati come lievi e moderati, tutti risolti entro ore o giorni dall'intervento. Un caso di disfunzione erettile è stato registrato nel gruppo di intervento e uno nel gruppo di controllo.

Un trial simile condotto in Uganda ha coinvolto 4996 uomini di età compresa fra 15 e 49 anni, sieronegativi per HIV e sessualmente attivi [2]. I controlli (test per HIV, esame fisico e intervista per indagare il comportamento sessuale) erano eseguiti a 6, 12 e 24 mesi dall'intervento. Anche in questo caso la sieronegatività era verificata se due successivi test ELISA risultavano negativi. Dopo 24 mesi (39% degli inclusi nel gruppo intervento e 39% nel gruppo di controllo ancora disponibili per la valutazione) il trial è stato interrotto dal momento che alla seconda analisi ad interim erano stati registrati 22 casi di sieroconversione fra gli uomini nel gruppo di intervento e 45 nel gruppo di controllo (incidenza rispettivamente pari a 0.66 e a 1.33), con un RR associato alla circoncisione pari a 0.49 (IC95%: 0.28, 0.84). Eventi avversi lievi e moderati si sono verificati in 84 casi (3.6%), tutti risolti con un trattamento specifico.

Infine, un trial condotto in Sud Africa, dove la prevalenza di HIV fra le donne gravide è di circa 30%, ha coinvolto 3274 uomini non circoncisi, di età compresa fra 18 e 24 anni, 146 dei quali risultati HIV positivi all'arruolamento [3]. Agli uomini sieropositivi è stata offerta la terapia antiretrovirale e una sessione di counselling comprendente anche il corretto uso del preservativo; questi sono poi stati randomizzati nei due gruppi come il resto del campione. Per definire sieropositivo per HIV un soggetto, erano necessari tre test ELISA positivi consecutivi. Anche in questo trial erano previsti controlli per valutare il sierostato, le condizioni generali e il comportamento sessuale a 3, 12 e 21 mesi dall'intervento. Dopo una media di 18 mesi (70% degli inclusi nel gruppo intervento e 67% nel gruppo di controllo ancora disponibili per la valutazione) il trial è stato sospeso dal momento che l'analisi ad interim rilevava un'incidenza di HIV negli uomini circoncisi di 0.85 (20 casi) e negli uomini non circoncisi di 2.1 (49 casi), con RR: 0.40 (IC95%: 0.24, 0.68). Nel gruppo intervento si sono registrati 60 eventi avversi (3.8%), prevalentemente dolore, sanguinamento eccessivo e infezione. Le motivazioni riportate dagli autori per la non esclusione degli uomini HIV positivi dal trial era il desiderio di non stigmatizzare quella parte del campione in studio e il fatto che, nella vita reale, il test per HIV è volontario e quindi la circoncisione potrebbe essere praticata anche in soggetti con sierostato ignoto o positivo. Nei tre trial [1-3] il comportamento sessuale rilevato nel periodo di follow up non si modificava in maniera statisticamente significativa nei due gruppi.

Sulla base di questi tre trial l'Organizzazione mondiale della salute (World health organization- WHO) con UNAIDS (il programma delle Nazioni Unite per HIV/AIDS) dal 2007 raccomanda la circoncisione maschile volontaria, all'interno di un pacchetto di interventi per la prevenzione dell'HIV che comprende anche [4]:

Ma l'efficacia dell'intervento non è universalmente riconosciuta e le implicazioni etiche sono state fonte di controversie [5,6], reiterate anche dopo che revisioni sistematiche e metanalisi hanno confermato l'associazione fra circoncisione e ridotto rischio negli uomini sieronegativi di acquisire l'infezione da HIV.