In breve
La malattia influenzale in corso della pandemia A/H1N1 nel 2009 ha mostrato un decorso clinico più grave nelle donne in gravidanza, ma non esistono prove sufficienti a confermare questo rischio durante le epidemie stagionali in assenza di patologie croniche sottostanti. Il sistema di sorveglianza delle morti in gravidanza dell'ISS ha registrato, nel periodo 2013-2017, 5 morti materne da influenza A/H1N1 su un totale di 97 decessi.

I dati registrati in corso della pandemia da virus A/H1N1 nel 2009 hanno evidenziato maggior rischio di ricovero ospedaliero nella donna in gravidanza, oltre a maggiore percentuale di ricoveri in unità di terapia intensiva (UTI) e di decessi, rispetto alla popolazione generale [1].  Le modificazioni fisiologiche della gravidanza a carico del sistema immunitario e dell'apparato respiratorio e cardiovascolare (es. sopraelevazione del diaframma nel terzo trimestre) potrebbero in parte spiegare la maggior gravità del quadro clinico nelle gestanti rispetto alla popolazione generale, tuttavia le revisioni sistematiche (RS) pubblicate negli ultimi anni smentiscono questa associazione, attribuendo l'aumento del rischio alla presenza di comorbosità sottostante rispetto al solo stato gravidico.
Una RS, con il fine di identificare i fattori di rischio per grave malattia influenzale nella popolazione generale, ha incluso 234 pubblicazioni (228 studi di coorte e trasversali, 6 caso-controllo; 183 studi si riferivano alla pandemia A/H1N1), ottenendo un campione totale di 610782 donne [2]. La valutazione della qualità degli studi (sistema GRADE e Newcastle-Ottawa scale) [3,4] rileva una bassa qualità degli studi che stimano l'associazione fra esiti avversi dell'influenza e infezione in presenza di comorbosità quali obesità, malattie cardiovascolari e neuromuscolari e qualità molto bassa agli studi su altri fattori di rischio indagati, compresa la gravidanza. Rispetto alla presenza di comorbosità, la metanalisi rileva un'associazione significativa fra influenza stagionale/pandemica e aumentato rischio di malattia grave nella popolazione generale, indipendentemente dalla gravidanza (v. tabella). Rispetto alla popolazione in gravidanza, la RS non individua studi sulla relazione fra influenza stagionale e malattia grave (polmonite, ricoveri, accesso in UTI, necessità di supporto ventilatorio), mentre identifica due studi sul rischio di morte in corso di influenza stagionale, la cui metanalisi non rileva una associazione statisticamente significativa (odd ratio, OR: 1.07; intervallo di confidenza al 95%, IC 95%: 0.79, 1.45; I2:0%).  La RS include un maggior numero di studi sulla associazione tra infezione durante la pandemia A/H1N1 del 2009 in gravidanza e complicanze dell'infezione, la cui metanalisi evidenzia un aumento del rischio di ricovero ospedaliero (OR: 3.50; IC 95%: 1.65, 7.40; I2: 90%; n=7 studi), ma non conferma un aumento statisticamente significativo del rischio di ricovero in UTI o di morte, mentre è aumentato il rischio di morte per infezione contratte nel terzo trimestre rispetto a infezione dei primi due trimestri di gestazione, OR: 1.22; IC 95%: 1.01, 1.48; I2: 0%; n=5 studi). Per quanto riguarda il periodo entro le 4 settimane successive al parto si rileva un aumentato rischio di morte associato all'infezione A/H1N1 (OR:4.43; IC 95%: 1.24, 15.81; I2=0%; n=3 studi). In tabella è riportata una sintesi dei risultati di interesse.

In seguito, nell'ambito di un ampio progetto di revisione della letteratura commissionato dall'Organizzazione mondiale della Sanità [5], una RS ha valutato se la gravidanza fosse un fattore di rischio per malattia influenzale grave [6]. La revisione identifica 152 studi il cui disegno prevedeva il confronto tra gruppi di popolazione gravida e non gravida (134 studi di corte, 4 studi trasversali, 4 studi caso-controllo e 10 studi ecologici) condotti prevalentemente in Europa (n=49), Asia (n=31) e Nord-America (n=30). La RS esegue metanalisi dei risultati di 142 studi (esclusi i 10 ecologici), con campione totale di 310597 donne che avevano ricevuto diagnosi di influenza pandemica A/H1N1 (136 studi) e/o stagionale (17 studi) confermata da test di laboratorio, ottenendo i seguenti risultati:

I 10 studi ecologici esclusi dalla metanalisi trattano della sola pandemia A/H1N1 e riportano risultati diversi rispetto alla metanalisi, ovvero un significativo aumento della mortalità in gravidanza in 4 su 7 studi, maggiori rischi di ricovero ospedaliero in 4 studi e aumentati rischi di ricovero in UTI in 2 studi. Gli autori attribuiscono minor valore ai risultati degli studi ecologici, sia per i limiti metodologici intrinseci al tipo di studio, sia perché il numero di donne in gravidanza è rappresentato da stime di popolazione e la numerosità del campione totale di questi studi è comunque inferiore al campione totale ottenuto dalla metanalisi (n=78896 versus n=310597).
Per approfondire i risultati ottenuti dalla RS e valutare altri eventuali fattori di rischio confondenti per malattia grave in gravidanza, è stata condotta una metanalisi di dati individuali con i seguenti criteri di inclusione: donne in età fertile, stato gravidico noto o escluso in tutte le pazienti, diagnosi di influenza confermata da esami di laboratorio. Sono stati ottenuti 33 dataset (23.2% dei 142 studi eligibili) da studi condotti in Nord America, Sud America, Europa, Asia e Australia, per un campione totale di 36498 donne, la maggior parte delle quali (76.7%, n= 27993, 9 studi) arruolate in comunità; solamente 3 dataset includevano anche casi di influenza diversa dalla pandemica del 2009 [7]. È stata condotta una analisi multivariata per i seguenti esiti:

I risultati di questa metanalisi evidenziano che lo stato di gravidanza è significativamente correlato a un aumentato rischio di ricovero, che tuttavia non si traduce in aumentato rischio di mortalità o di ricoveri in UTI. Secondo gli autori tale dato può dipendere da un atteggiamento di forte allerta nei confronti delle donne in gravidanza presente nei paesi in cui sono stati condotti gli studi e non agli effettivi rischi collegati alla gravidanza, mentre la presenza di comorbosità rimane un fattore di rischio indipendente per malattia grave anche durante la gravidanza.