L'associazione tra influenza in gravidanza e malformazioni fetali è stata oggetto di interesse fin dal secolo scorso [1-4]. Le prove sono limitate da diversi fattori quali la rarità degli eventi, la difficoltà di valutare altri co-fattori di rischio (es. utilizzo di farmaci) e l'eterogeneità metodologica degli studi pubblicati, dovuta alla definizione di malattia utilizzata (diagnosi di laboratorio, clinica, sintomatologia riferita dai pazienti), di malformazioni valutate (difetto di organo o di apparato), momento della diagnosi  (prenatale, al momento della nascita, successiva alla nascita) ed epoca di esposizione considerata (tutta la gravidanza o specifico trimestre).
Una revisione sistematica (RS) della letteratura con il fine di valutare gli effetti teratogeni dell'influenza nel primo trimestre ha incluso 32 pubblicazioni (epoca di pubblicazione 1953-2013), relativi a 22 studi precedenti alla pandemia A/H1N1 del 2009 (studi caso-controllo: 29.542 casi e 53.089 controlli; studi di coorte: 1.608 gravidanze esposte e 14.613 non esposte) [5]. La metanalisi rileva un aumentato rischio di malformazioni: odd ratio (OR): 2.00, intervallo di confidenza al 95% (IC 95%): 1.62, 2.48, I2: 64.1%; l'eterogeneità rilevata dipende dal tipo di studio considerato (minore negli studi caso-controllo), anno di pubblicazione (maggiore negli studi precedenti al 1970) e presenza di recall bias differenziale (minore negli studi a basso rischio di bias). Rispetto ai difetti osservati per specifici apparati, la metanalisi calcola i seguenti rischi:

La metanalisi non rileva associazione statisticamente significativa con ipospadia (OR: 1.02; IC95%: 0.75, 1.39), piede torto (OR: 1.11; IC95%: 0.93, 1.34) e polidattilia (OR: 1.72; 0.85, 3.48).
Questi risultati devono essere interpretati con cautela dal momento che solo tre studi arruolano donne con influenza confermata attraverso esami di laboratorio, mentre la diagnosi è anamnestica e retrospettiva nei rimanenti studi, in alcuni casi successiva alla diagnosi di malformazione (ad elevato rischio, quindi, di recall bias). Da ciò consegue anche l'incertezza relativa alla corretta datazione nel primo trimestre di gravidanza. Inoltre, parte degli studi inclusi non prendono in considerazione altri fattori di rischio malformativo come l'assunzione di farmaci, esposizioni ambientali, comorbosità materna o carenze alimentari legate alla stagionalità dell'infezione. È inoltre necessario quantificare, oltre all'aumento del rischio relativo, quello assoluto: ad esempio, per quanto riguarda i difetti del tubo neurale (anencefalia, spina bifida), il registro europeo delle malformazioni congenite (European Surveillance of Congenital Anomalies - EUROCAT) riporta una prevalenza di 10.22 su 10000 nati (0.1%) tra il 2011 e il 2017, un OR pari a 3.3 si tradurrebbe statisticamente con un aumento assoluto di incidenza di 0.2%, clinicamente poco significativo.
Per quanto riguarda i difetti del tubo neurale, è nota l'associazione con iperpiressia materna nel primo trimestre [6], che potrebbe quindi essere la causa del maggior rischio osservato in corso di malattia influenzale rispetto all'intervento diretto del virus.
Gli stessi autori pubblicano successivamente uno studio ecologico basato sui dati dei registri EUROCAT di una serie storica di 26.967 anomalie congenite non cromosomiche segnalate tra gennaio 2007 e marzo 2011 [7]. Sulla base del periodo critico per l'organogenesi fetale di ogni specifica malformazione indagata, gli autori incrociano i dati con i registri europei dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulla sorveglianza settimanale dell'infezione influenzale dello stesso periodo (sia influenza pandemica 2009-2010 che influenze stagionali), dividendo i casi osservati in soggetti esposti e non esposti. I risultati non confermano un aumentato rischio malformativo generale nei feti esposti a influenza stagionale e pandemica (rischio relativo, RR: 0.99; IC 95%: 0.95,1.03), né difetti del tubo neurale (RR: 1.10; IC95%: 0.96, 1.27), cardiaci (RR: 0.99; IC95%: 0.92, 1.07), schisi orofacciali (RR: 0.98; IC95%: 0.85, 1.12) o difetti degli arti (RR: 0.97; IC95%: 0.83,1.14). L'unica associazione significativa è riportata tra feti esposti a pandemia A/H1N1 tra il 2009 e il 2010 e difetti cardiaci specifici quali i difetti del setto interventricolare (RR: 1.23; IC95%: 1.02, 1.49) e le alterazioni della valvola tricuspide (RR: 2.46, IC95%: 1.19, 5.07).