In breve
Alcuni studi, molto datati, suggeriscono la possibile associazione tra influenza contratta nel primo trimestre di gravidanza e anomalie congenite fetali non cromosomiche. Questi risultati devono essere interpretati con estrema cautela, perché derivati da ricerche con importanti limiti metodologici e ad alto rischio di bias.

L'associazione tra influenza in gravidanza e malformazioni fetali è stata oggetto di interesse fin dal secolo scorso [1-4]. Le prove sono limitate da diversi fattori quali la rarità degli eventi, la difficoltà di valutare altri co-fattori di rischio (es. utilizzo di farmaci) e l'eterogeneità metodologica degli studi pubblicati, dovuta alla definizione di malattia utilizzata (diagnosi di laboratorio, clinica, sintomatologia riferita dai pazienti), di malformazioni valutate (difetto di organo o di apparato), momento della diagnosi (prenatale, al momento della nascita, successiva alla nascita) ed epoca di esposizione considerata (tutta la gravidanza o specifico trimestre).
Una revisione sistematica (RS) della letteratura pubblicata nel 2014 [5] con il fine di valutare gli effetti teratogeni dell'influenza nel primo trimestre ha incluso 46 pubblicazioni (epoca di pubblicazione 1953-2013), relativi a 33 studi su dati raccolti negli anni tra 1938 e 2005 (precedenti alla pandemia A/H1N1 del 2009): 15 studi caso-controllo (29.542 casi e 53.089 controlli); 10 studi di coorte (1.608 gravidanze esposte e 14.613 non esposte) e 8 studi ecologici. La metanalisi rileva un aumentato rischio di anomalie congenite non cromosomiche: odds ratio (OR): 2.00, intervallo di confidenza al 95% (IC95%): 1.62, 2.48, I2: 64.1%; l'eterogeneità rilevata dipende dal tipo di studio considerato (minore negli studi caso-controllo), anno di pubblicazione (maggiore negli studi precedenti al 1970) e presenza di recall bias differenziale (minore negli studi a basso rischio di bias).
Una più recente RS [6] che, a differenza della precedente, non ha incluso studi ecologici e ha fissato differenti limiti temporali per la ricerca della letteratura, ma per il resto abbastanza sovrapponibile (studi di coorte e caso-controllo relativi a donne in gravidanza -popolazione- indagate per infezione influenzale durante il primo trimestre -esposizione- rispetto a tutti i tipi di difetti congeniti non cromosomici -esito-), ha incluso 13 studi caso-controllo (10.952 casi e 16.358 controlli), di cui 7 presenti anche nella precedente RS e uno studio di coorte retrospettivo (58.270 donne); i dati degli studi erano relativi al periodo 1964-2013. La metanalisi rileva un'aumentata incidenza di anomalie congenite, con OR pari a 1.5 (IC95%: 1.3, 1.7) nelle donne con influenza contratta nel primo trimestre di gravidanza.
Oltre alle lievi differenze metodologiche per l'identificazione degli studi (da cui emerge la presenza di uno studio condotto anche in corso di pandemia H1N1 nella RS più recente), i motivi per cui il numero di studi nelle due revisioni sia così differente non è chiaramente evidenziabile.
Rispetto ai difetti osservati per specifici apparati, le metanalisi calcolano i rischi statisticamente significativi riportati in tabella.

Questi risultati devono essere interpretati con cautela dal momento che pochi studi arruolano donne con influenza confermata attraverso esami di laboratorio, mentre la diagnosi è anamnestica e retrospettiva nei rimanenti studi e, in alcuni casi, successiva alla diagnosi di malformazione (quindi ad elevato rischio di recall bias). Da ciò consegue anche l'incertezza relativa alla corretta datazione dell'influenza contratta nel primo trimestre di gravidanza. Inoltre, parte degli studi inclusi non prendono in considerazione altri fattori di rischio malformativo come l'assunzione di farmaci, esposizioni ambientali, comorbosità materna o carenze alimentari legate alla stagionalità dell'infezione. È inoltre necessario quantificare, oltre all'aumento del rischio relativo, quello assoluto.
Per quanto riguarda i difetti del tubo neurale, è nota l'associazione con iperpiressia materna nel primo trimestre [7], che potrebbe quindi essere la causa del maggior rischio osservato in corso di malattia influenzale rispetto all'intervento diretto del virus.
Gli stessi autori della prima RS pubblicano successivamente uno studio ecologico basato sui dati dei registri EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) di una serie storica di 26.967 anomalie congenite non cromosomiche segnalate tra gennaio 2007 e marzo 2011 [8]. Sulla base del periodo critico per l'organogenesi fetale di ogni specifica malformazione indagata, gli autori incrociano i dati con i registri europei dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulla sorveglianza settimanale dell'infezione influenzale dello stesso periodo (sia influenza pandemica 2009-2010 che influenze stagionali), dividendo i casi osservati in soggetti esposti e non esposti. I risultati non confermano un aumentato rischio malformativo generale nei feti esposti a influenza stagionale e pandemica (rischio relativo, RR: 0.99; IC95%: 0.95, 1.03), né difetti del tubo neurale (RR: 1.10; IC95%: 0.96, 1.27), cardiaci (RR: 0.99; IC95%: 0.92, 1.07), schisi orofacciali (RR: 0.98; IC95%: 0.85, 1.12) o difetti degli arti (RR: 0.97; IC95%: 0.83,1.14). L'unica associazione significativa è riportata tra feti esposti a pandemia A/H1N1 tra il 2009 e il 2010 e difetti cardiaci specifici, quali i difetti del setto interventricolare (RR: 1.23; IC95%: 1.02, 1.49) e le alterazioni della valvola tricuspide (RR: 2.46; IC95%: 1.19, 5.07).