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Influenza in gravidanza

 

I farmaci antivirali sono efficaci per il trattamento dell'influenza?

 

In breve
I farmaci antivirali inibitori delle neuroaminidasi (NAI) sono utilizzati per bloccare la replicazione virale e ridurre l'entità della malattia influenzale. Il loro utilizzo nella popolazione generale e in gravidanza non è universalmente indicato, poiché la loro efficacia non è ancora stabilita da studi di buona qualità.


 

Prima dell'influenza pandemica A/H1N1 del 2009 alcuni studi randomizzati controllati (RCT) [1-4] hanno dimostrato la capacità dei farmaci antivirali inibitori della neuroaminidasi (NAI, neuraminidase inhibitors) come oseltamivir, zanamivir e peramivir di ridurre la sintomatologia antinfluenzale attraverso la riduzione della replicazione del virus. Le prove di efficacia [5] precedenti al 2009 suggeriscono un effetto protettivo anche nei confronti dell'evoluzione grave della malattia e di morte, ma sono basate su studi di qualità bassa o molto bassa.
L'efficacia della terapia antivirale in corso di pandemia A/H1N1 del 2009 è stata valutata in una revisione sistematica (RS) [6] che include 90 studi osservazionali (caso controllo e studi di corte) condotti tra marzo 2009 e agosto 2010 in 4 continenti (Nord e Sud America, Asia, Europa e Oceania) su pazienti ricoverati per influenza diagnosticata clinicamente o con indagini di laboratorio. Sono stati valutati 3 esiti: mortalità (44 studi, n=23723), malattia grave, come esito composito di ricoveri in terapia intensiva e decessi non dissociabile in alcuni studi (52 studi, n= 31428) e polmonite (13 studi, n=3271). I gruppi di intervento a confronto differivano per la tempistica di inizio della terapia rispetto all'insorgenza dei sintomi: terapia precoce ovvero iniziata entro 48 ore dall'esordio dei sintomi, terapia tardiva iniziata dopo 48 ore, terapia iniziata dopo il ricovero e assenza di terapia. La tabella riporta alcuni dei risultati più importanti:

 
Tabella. Adattato da Muthuri SG et al. [6]. OR= odds risk, IC= intervallo di confidenza, I2= indice di eterogeneità (in grassetto i risultati statisticamente significativi).
Tabella. Adattato da Muthuri SG et al. [6]. OR= odds risk, IC= intervallo di confidenza, I2= indice di eterogeneità (in grassetto i risultati statisticamente significativi).
 

La metanalisi evidenzia l'efficacia dei NAI iniziati entro 48 ore dall'insorgenza della sintomatologia nel ridurre gli esiti avversi (mortalità, malattia grave e polmonite) sia nella popolazione generale che nel sottogruppo delle donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi relativi alle donne in gravidanza presentano importanti limiti metodologici e scarsa numerosità del campione [7-14]. Tra i limiti della RS, gli autori riconoscono l'eterogeneità degli studi, la mancanza di aggiustamento per altri fattori di rischio, fra cui l'utilizzo di altre terapie, e per la diversa propensione all'utilizzo di antivirali nei diversi setting.
A partire da queste osservazioni, attraverso i finanziamenti di una delle aziende produttrici dei farmaci antivirali, è stato intrapreso lo studio multicentrico PRIDE Study (Post-pandemic Review of anti-Influenza Drug Effectiveness): meta-analisi dei dati dei singoli pazienti ottenuti da 80 centri per valutare l'impatto dei NAI su esiti di salute pubblica in corso di pandemia A/H1N1 del 2009.
Una prima metanalisi [15] pubblicata dal PRIDE Study valuta l'efficacia dei NAI nella riduzione della mortalità nei pazienti ricoverati per influenza. I dati raccolti su 29.324 pazienti ricoverati per influenza A/H1N1 diagnosticata clinicamente o con esami di laboratorio tra gennaio 2009 e marzo 2011 provengono da 38 paesi delle 6 regioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (Africa, Pacifico occidentale, Mediterraneo orientale, Sud-est Asiatico, Europa, Americhe). I risultati mostrano una significativa riduzione del rischio di mortalità nel gruppo trattato con NAI precocemente, la riduzione si mantiene statisticamente significativa dopo aggiustamento per propensione all'utilizzo dei NAI, uso di terapia antibiotica e corticosteroidea sia nella popolazione generale che nelle donne in gravidanza:

  • terapia versus assenza terapia: aOR: 0.81; IC 95%: 0.70, 0.93 nella popolazione generale (n=29234) e aOR: 0.46; IC 95%: 0.23, 0.89 nelle donne in gravidanza (n=2166);
  • terapia precoce (entro 48 ore) versus terapia tardiva: aOR: 0.48; IC 95%: 0.41, 0.56 nella popolazione generale (n=13254) e aOR: 0.27; IC 95%: 0.11, 0.63 nelle donne in gravidanza (n=917);
  • terapia precoce (entro 48 ore) versus assenza terapia: aOR: 0.50; IC 95%: 0.37, 0.67 nella popolazione generale (n=16425) e aOR: 0.16; IC 95%: 0.04, 0.67 nelle donne in gravidanza (n=1303).
 

L'inizio della terapia dopo 48 ore dall'esordio dei sintomi non è più efficace rispetto all'assenza di terapia nel ridurre la mortalità in entrambi i gruppi (rispettivamente aOR: 1.20; IC 95%:0.93, 1.54 nella popolazione generale e aOR: 0.70; IC 95%:0.24, 2.06 nelle donne in gravidanza).
Una seconda metanalisi [16] dal PRIDE Study valuta l'efficacia dei NAI nella riduzione dei ricoveri per malattia influenzale in 3376 pazienti (9 paesi di 3 continenti) con influenza A/H1N1 confermata da esami di laboratorio (91.4%) o clinicamente diagnosticata.I risultati mostrano una riduzione del rischio di ricovero nei pazienti in terapia: OR aggiustato per utilizzo di antibiotici e propensione all'uso di NAI pari a 0.24 (IC 95%: 0.20, 0.30). Il dato relativo al momento di inizio della terapia rispetto ai sintomi è noto solamente in 473 pazienti (14.0% del campione totale), in cui si conferma maggiore efficacia dell'inizio precoce (entro 48 ore) rispetto all'inizio tardivo (aOR: 0.44; IC 95%: 0.23, 0.86). Ma irisultati di questa metanalisi devono essere interpretati con cautela sia perché la popolazione inclusa risulta ad alto rischio (87.2% dei pazienti presentavano almeno una comorbosità sottostante come asma, malattie polmonari croniche ostruttive o altre patologie) sia perché il ricovero in ospedale si rileva in una percentuale elevata dei pazienti (50.5%) sollevando dubbi sulla generalizzabilità dei risultati. Gli autori stessi sottolineano che i dati sono limitati al periodo pandemico del 2009 e i risultati non possono essere generalizzati nella popolazione non a rischio e in corso delle influenze stagionali [16].
Le conclusioni di queste metanalisi sono state messe in discussione da una successiva RS indipendente [17]. Gli autori non identificano RCT pubblicati, mentre individuano 107 studi dai registri delle agenzie di sorveglianza nazionali e internazionali (US Food and Drug Administration, European Medicines Agency e Japanese regulator) e delle case farmaceutiche GlaxoSmithKlinee Roche: 46 di questi vengono inclusi (20 su oseltamivir, n=9623; 26su zanamivir, n=14628). Tutti gli studi sono giudicati ad alto rischio di attrition bias e selective reporting bias; per quanto riguarda oseltamivir in particolare, in 10 studi non è descritto il processo di randomizzazione e in 11 studi le capsule di placebo mostravano aspetto differente da quelle del farmaco (mancanza di cecità). Tra i 26 studi su zanamivir, solamente uno descrive il processo di randomizzazione e solo un altro descrive le apparenze del farmaco e del placebo. I risultati più significativi sono riportati in tabella:

 
Tabella. Adattato da Jefferson et al. [17]. OR= odds risk, IC= intervallo di confidenza, I2= indice di eterogeneità, *esito composito (in grassetto i risultati statisticamente significativi).
Tabella. Adattato da Jefferson et al. [17]. OR= odds risk, IC= intervallo di confidenza, I2= indice di eterogeneità, *esito composito (in grassetto i risultati statisticamente significativi).
 

Una successiva RS di dati individuali di 9 RCT [18] sponsorizzata dall'azienda produttrice di oseltamivir ha valutato l'efficacia del farmaco al dosaggio standard di 75 mg x 2/die per 5 giorni: gli studi inclusi vengono definiti dagli autori "soddisfacenti i criteri di buona pratica clinica", mentre gli stessi erano stati definiti ad alto rischio di selection, attrition, reporting o performance bias nella precedente RS indipendente [17]. Gli esiti del trattamento quali sollievo della sintomatologia, riduzione delle complicanze della malattia e ricovero ospedaliero sono analizzati nel campione generale, "intention-to-treat-population" (n=4328) e nel sottogruppo dei soggetti con influenza accertata da indagini di laboratorio (esame colturale dei secreti orofaringei o aumento dei titoli anticorpali alle indagini sierologiche), "intention-to-treat infected population" (n=2893). I risultati della metanalisi sono:

  • riduzione della durata mediana dei sintomi quali congestione nasale, mal di gola, tosse, dolori, affaticamento, mal di testa, brividi o sudori: -17.8 ore (IC 95%: -27.1, -9.3), pari a riduzione di 15% del tempo totale dei sintomi nel campione totale e -25.2 ore (IC 95%: -36.2, -16.0), pari a 21% della durata dei sintomi nel sottogruppo con infezione accertata;
  • riduzione delle complicanze del basso tratto respiratorio quali bronchiti e polmoniti diagnosticate solo su base clinica e trattate con terapia antibiotica dopo 48 ore: rispettivamente RR: 0.62 (IC 95%: 0.49, 0.79) nel primo gruppo e RR: 0.56 (IC 95%: 0.42, 0.75) nel secondo gruppo;
  • riduzione dei ricoveri ospedalieri per qualsiasi causa, statisticamente significativa nel solo sottogruppo dei pazienti con infezione confermata: RR: 0.37 (IC 95%: 0.17, 0.81);
  • aumento del rischio di nausea e vomito in entrambi i gruppi: rispettivamente RR per nausea: 1.60 (IC 95%: 1.29, 1.99) e RR per vomito: 2.43 (IC 95%: 1.83, 3.23) nel campione totale e RR per nausea: 1.60 (IC 95%: 1.24, 2.07) e RR per vomito: 3.00 (IC 95%: 2.11, 4.26) nel sottogruppo di pazienti con infezione accertata.

La diversa valutazione della qualità degli studi inclusi nella metanalisi finanziata dalle ditte produttrici e in quella indipendente, il limitato valore clinico nella riduzione dei sintomi generali, l'aumento significativo degli effetti avversi, e l'incerta definizione di alcuni esiti primari (es. diagnosi di polmoniti, criteri di utilizzo di terapia antibiotica per il trattamento delle complicanze) sollevano molte perplessità rispetto alle conclusioni di questa metanalisi [17, 19-25].

 

Bibliografia

1. Makela MJ et al. Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study. J Infect 2000;40:42-8. [Medline]
2. Nicholson KG et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355:1845-50. [Medline]
3. Treanor et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group.JAMA 2000; 283:1016-24. [Medline]
4. Whitley RJ et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children [erratum appears in Pediatr Infect Dis J 2001 20:421]. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:127-33. [Medline]
5. Hsu J at al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2012;156:512-24. [Medline]
6. Muthuri SG et al.Impact of neuraminidase inhibitor treatment on outcomes of public health importance during the 2009-2010 influenza A(H1N1) pandemic: a systematic review and meta-analysis in hospitalized patients. Infect Dis 2013;207:553. [Medline]
7. Nakai A et al. Characteristics of pregnant Japanese women who required hospitalization for treatment of pandemic (H1N1) 2009--low mortality rate may be due to early antiviral use. J Infect 2011; 62:232-3. [Medline]
8. Newsome K et al. Maternal and infant outcomes among severely ill pregnant and postpartum women with 2009 pandemic influenza A (H1N1) - United States, April 2009-August 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report 2011; 60:1193-6. [Medline]
9. Siston AM et al. Pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. Jama 2010; 303:1517-25. [Medline]
10. Qiao C et al. Effect of early antiviral treatment on perinatal prognosis of the pregnant women with severe H1N1 influenza virus infection. Maternal and Child Health Care of China 2011; 26:1566-9
11. Figueiro-Filho EA et al. Obstetric, clinical, and perinatal implications of H1N1 viral infection during pregnancy. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2012; 116:214-8. [Medline]
12. Creanga AA et al. Severity of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in pregnant women. Obstet Gynecol 2010; 115:717-26. [Medline]
13. Yu H et al. Risk factors for severe illness with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. Clin Infect Dis 2011; 52:457-65. [Medline]
14. Dubar G et al. French experience of 2009 A/H1N1v influenza in pregnant women. PLoS One 2010;5. pii: e13112.
15. Muthuri SG et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014;2:395-404. [Medline]
16. Venkatesan S et al.Impact of Outpatient Neuraminidase Inhibitor Treatment in Patients Infected With Influenza A(H1N1)pdm09 at High Risk of Hospitalization: An Individual Participant Data Metaanalysis.Clin Infect Dis 2017;64:1328-34. [Medline]
17. Jefferson T et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD008965. [Medline]
18. Dobson J et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015;385:1729-37. [Medline]
19. Kelly H et al.Influenza: the rational use of oseltamivir. Lancet 2015;385:1700-02. [Medline]
20. Jones M al. Oseltamivir for influenza.Lancet 2015;386:1133-4. [Medline]
21. Doshi P et al. Oseltamivir for influenza. Lancet. 2015;386:1134-5. [Medline]
22 Radecki RP. Oseltamivir for influenza. Lancet 20159;386:1134 [Medline]
23. Kubo K et al. Oseltamivir for influenza. Lancet 2015;386:1135. [Medline]
24. Monto AS1 et al. Oseltamivir for influenza - Authors' reply. Lancet 2015;386:1135-6. [Medline]
25. Doshi P et al.  Oseltamivir for influenza. Lancet 2016;387:124. [Medline]
26. Monto AS et al. Oseltamivir for influenza - Authors' reply. Lancet 2016;387:125. [Medline]

 


Data di pubblicazione: 03.03.2020

 
 
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