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CoVID-19 in gravidanza, parto e puerperio

 

Quale trattamento farmacologico in gravidanza?

 

La maggior parte degli studi sui farmaci per il trattamento di CoVID-19 sono condotti nella popolazione generale essendo spesso la gravidanza e l'allattamento criteri di esclusione. 

Nelle revisioni sistematiche (RS) attualmente disponibili sull'infezione da SARS-CoV-2 in gravidanza gli unici trattamenti riportati sono quelli intensivistici [1-4].
Un'unica RS della letteratura (aggiornata al 25 marzo 2020) che ha incluso 8 studi (n= 100) ha riportato i trattamenti somministrati a donne in gravidanza affette da CoVID-19. Tutti gli studi sono stati condotti in Cina e la maggior parte delle donne sono state trattate con farmaci sintomatici e di supporto. In alcuni casi sono stati utilizzati antibiotici (cefoperazone, cefalosporine, macrolidi, chinoloni, sulbactam) e farmaci antiretrovirali, in particolare oseltamivir, lopinavir/ritonavir. Le informazioni sull'esito della gravidanza, disponibili solo per 55 delle donne incluse, non sono riportate in rapporto ai trattamenti assunti [5]. Le conoscenze di questa revisione sono provvisorie dal momento che è disponibile solo in pre-print, non sottoposta a peer review [6].

Oseltamivir, uno dei farmaci considerati nella RS [5], è un inibitore della neuraminidasi approvato per il trattamento dell'influenza. Gli studi in vitro non ne hanno documentato l'efficacia contro l'infezione da SARS-CoV-2. Negli studi randomizzati controllati il farmaco rappresenta il controllo, non l'intervento terapeutico. Non rientra quindi fra i farmaci attualmente in uso per COVID-19 [7].

Principali farmaci in uso per il trattamento di CoVID-19 e loro impiego in gravidanza.

Antiretrovirali

Le informazioni sull'uso dei farmaci antiretrovirali (ART) inibitori delle proteasi in gravidanza sono desunte da studi condotti in popolazioni di donne con infezione da HIV.

L'utilizzo di lopinavir/ritonavir non è controindicato in gravidanza. In Italia, i prodotti in commercio risultano tre, solo due dei quali sono utilizzabili durante la gestazione: il farmaco Keletra® soluzione orale è, infatti, controindicato nelle donne in gravidanza e in bambini di età inferiore ai 14 giorni, a causa del possibile rischio di tossicità dell'eccipiente glicole propilenico [8].
Una RS con network metanalisi ha incluso 90 studi (n: 90.563 donne) per valutare sicurezza ed efficacia dei farmaci ART somministrati in gravidanza a madre HIV positiva. Nessuno dei 28 farmaci analizzati aumenta significativamente il rischio di malformazioni congenite. In particolare, lopinavir/ritonavir, rispetto a nessun trattamento o placebo, non è associato in misura statisticamente significativa a un incremento del rischio di malformazioni congenite - odd ratio (OR): 0.30 (intervallo di credibilità 95%: 0.05, 2.14). Inoltre, lopinavir/ritonavir, utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, non risulta associato a un rischio maggiore, in misura statisticamente significativa, di natimortalità, morte infantile, nascita pretermine e con peso molto basso [9].
In Cina, l'uso di lopinavir/ritonavir è stato raccomandato per il trattamento della malattia CoVID-19 in donne in gravidanza [10]. 

Uno studio randomizzato controllato (RCT) ha coinvolto 199 uomini e donne non gravide con CoVID-19 grave. I due gruppi di confronto sono lopinavir/ritonavir in aggiunta alla standard care versus la sola standard care, che comprende ossigeno supplementare, ventilazione non invasiva e invasiva, antibiotici, supporto vasopressore, terapia renale sostitutiva e ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). L'esito primario è il miglioramento del quadro clinico - definito come riduzione di 2 punti sulla scala di 7 raccomandata da Organizzazione mondiale della sanità per valutare lo stato di salute dei pazienti con malattia respiratoria grave - o la dimissione, a seconda della condizione che occorreva per prima. Il trattamento con lopinavir/ritonavir non è associato a un miglioramento delle condizioni cliniche - hazard ratio (HR): 1.31, (intervallo di confidenza - IC 95%: 0.95, 1.80), né della durata del ricovero (differenza mediana 1 giorno, intervallo interquartile - IQR: 0 - 2). Una analisi post-hoc, condotta su due sottogruppi di pazienti randomizzati entro 12 giorni dall'inizio della sintomatologia o dopo più di 12 giorni, non rileva un beneficio della terapia antivirale sul miglioramento delle condizioni cliniche rispetto alla standard care nei due sottogruppi [11]. Rispetto ai pazienti trattati con standard care, in quelli trattati con lopinavir/ritonavir si registra una riduzione di mortalità a 28 giorni (19.2% vs. 25.0%; IC 95%: −17.3, 5.7) in misura statisticamente non significativa, ma lo studio non aveva la dimensione sufficiente per valutare questo esito. 
Sono in corso altri RCT per studiare efficacia e sicurezza del lopinavir/ritonavir nel trattamento di CoVID-19. Alcuni di questi studi - consultabili su clinicaltrials.gov - non prevedono tra i criteri di esclusione la gravidanza e l'allattamento.

La combinazione darunavir/ritonavir ha una maggiore tollerabilità intestinale rispetto a lopinavir/ritonavir [12]. Deve essere utilizzata in gravidanza valutando i benefici e i rischi potenziali [13] L'efficacia di darunavir rispetto a CoVID-19 si basa su serie di casi [12]. 
La combinazione darunavir/cobicistat non è consigliata in gravidanza dal momento che le modifiche fisiologiche connesse alla gravidanza stessa determinano, in particolare durante il secondo e il terzo trimestre, una riduzione della concentrazione minima di darunavir pari circa a 90% rispetto al periodo postpartum. Anche i livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell'esposizione a darunavir può causare una inefficace soppressione della viremia (fallimento virologico) [14,15]. 

Clorochina e suoi analoghi

Clorochina e idrossiclorochina sono utilizzate per la chemioprofilassi e il trattamento della malaria in gravidanza [16]. L'idrossiclorochina è più tollerata della clorochina, ma entrambi i trattamenti possono causare esiti avversi tra cui alterazioni e prolungamento del tratto QT [7].

I limiti metodologici degli studi sulla popolazione generale inclusi in una revisione sistematica sulla cardiotossicità aritmogenica degli antimalarici non consentono di stimare il rischio di alterazioni dell'intervallo QT nella terapia con clorochina e idrossiclorochina [17].

Due serie di casi, condotte in pazienti affetti da CoVID-19, prevalentemente maschi, di età media superiore a 60 anni, in prevalenza con comorbidità, ricoverati in terapia intensiva in Francia (n=40) [18] e negli Stati Uniti (n=90) [19], hanno osservato alterazioni dei segmenti QT sia in pazienti trattati con sola idrossiclorochina che in quelli trattati con idrossiclorochina più azitromicina. Nello studio francese [18], l'idrossiclorochina da sola o con azitromicina è risultata associata a un aumento di QT in 37 di 40 pazienti (93%). Prolungamenti di QT si sono manifestati - dopo una durata della terapia fino a 5 giorni - in 7 (32%) dei 22 pazienti trattati in monoterapia con idrossiclorochina e in 7 (39%) dei 18 pazienti trattati con idrossiclorochina più azitromicina, nello studio francese [18]; in 7 (19%) dei 37 pazienti trattati in monoterapia con idrossiclorochina e in 11 (21%) dei 53 trattati con idrossiclorochina più azitromicina, nello studio americano [19]. Nei pazienti trattati e ricoverati in terapia intensiva ci possono essere una serie di fattori confondenti (alterazioni degli elettroliti, utilizzo di altri farmaci, insufficienza cardiaca e ischemia cardiaca) che limitano la generalizzabilità di questi risultati ad altri pazienti meno gravi. D'altro canto, non può essere ignorato il potenziale rischio associato all'uso diffuso di idrossiclorochina in monoterapia o associata a azitromicina in setting diversi dalla terapia intensiva, nella quale il QT può essere monitorato in modo continuo e tempestivamente trattato [20]

La metanalisi di 3 studi (2 RCT e uno studio clinico non randomizzato; 128 pazienti, escluse donne in gravidanza e allattamento), inclusi in una più ampia revisione sistematica, rileva una riduzione della durata della sintomatologia (tosse e febbre) nei pazienti affetti da CoVID-19 che hanno assunto idrossiclorochina rispetto ai pazienti trattati con terapia convenzionale. Tra i due gruppi non si osservano invece differenze nella clearence virale (scomparsa di RNA del SARS-CoV-2 rilevabile nei fluidi corporei) a 5-6 giorni dall'inizio del trattamento - OR: 2.37 (IC 95%: 0.13, 44.53), nell'esito composito peggioramento clinico della malattia o mortalità - OR: 1.37 (IC 95%: 0.09, 21.97) e nell'occorrenza di esiti avversi - OR: 2.19 (IC 95%: 0.59, 8.18) [21].

Un RCT condotto su 150 pazienti (escluse donne in gravidanza e allattamento) con CoVID-19 lieve o moderata, pubblicato successivamente alla revisione [21], non rileva differenze della clearence virale a 28 giorni nel gruppo trattato con idrossiclorochina rispetto al gruppo con assistenza usuale [22].

Le conoscenze sull'efficacia dell'utilizzo di idrossiclorochina in associazione con azitromicina o lopinavir/ritonavir sono scarse e se ne sconsiglia l'utilizzo al di fuori di studi clinici [7,21,23].

Sono in corso RCT per studiare efficacia e sicurezza di clorochina e idrossiclorochina nel trattamento di CoVID-19. Alcuni di questi studi - consultabili su clinicaltrials.gov - non prevedono tra i criteri di esclusione la gravidanza e l'allattamento. 
L'utilizzo di idrossiclorochina in gravidanza è generalmente considerato sicuro per il feto. 
Una RS (7 studi di coorte e un RCT, n=1820 neonati) non ha rilevato una aumentato rischio di natimortalità - OR: 0.69 (IC 95%: 0.35, 1.34), malformazioni congenite - OR: 1.13 (IC 95%: 0.59, 2.17), malformazioni cardiovascolari - OR: 1.06 (IC 95%: 0.29, 3.86), basso peso alla nascita - OR:  0.69 (IC 95%: 0.21, 2.27) o prematurità - OR:1.75 (IC 95%: 0.95, 3.24) tra i neonati esposti in epoca fetale a idrossiclorochina - utilizzata per il trattamento di patologie autoimmunitarie - rispetto a quelli non esposti. Nelle donne gravide che assumono idrossiclorochina si registra, invece, un rischio maggiore di aborto spontaneo - OR: 1.85 (IC 95%: 1.10, 3.13) [24].

 

Bibliografia

1: Yang Z, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: a systematic review. J Matern Fetal Neonatal Med 2020 Apr 30:1-4 [Medline]
2: Della Gatta AN, et al. COVID19 during pregnancy: a systematic review of reported cases. Am J Obstet Gynecol 2020 Apr 17:S0002-9378(20)30438-5 [Medline]
3: Di Mascio D, et al. Outcome of Coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1 -19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM 2020 Mar 25:100107 [Medline]
4: Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID-19: A systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 7 aprile 2020 [Medline]
5.Khan MA, et al. COVID-19 infection during pregnancy: a systematic review to summarize possible symptoms, treatments, and pregnancy outcomes. depositato in medRxiv  3 aprile 2020 [Testo integrale]
6. Rawlinson C, Bloom T. New preprint server for medical research. BMJ 2019;365:l2301 [Medline]
7. Sanders JM, et al. Pharmacologic treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA 2020;10.1001 [Medline]
8. Scheda AIFA. Lopinavir/ritonavir nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19. [Testo integrale]
9. Veroniki AA, et al. Comparative safety and effectiveness of perinatal antiretroviral therapies for HIV-infected women and their children: Systematic review and network meta-analysis including different study designs. PLoS One 2018;13:e0198447 [Testo integrale]
10. Liang H, Acharya G. Novel corona virus disease (COVID-19) in pregnancy: What clinical recommendations to follow? Acta Obstet Gynecol Scand 5 marzo 2020 [Medline]
11. Cao B, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 N Engl J Med 2020;382:1787-99 [Medline]
12. Commissione regionale del farmaco. Indirizzi terapeutici della Regione Emilia-Romagna per il trattamento della infezione da SARS-CoV2 (COVID-19) Aggiornamento 15 aprile 2020. Regione Emilia-Romagna [Sito web]
13. Scheda AIFA. Darunavir. [Sito web] 
14. Scheda AIFA. Darunavir/cobicistat nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19. [Testo integrale]
15. Boyd SD, et al. Cobicistat-containing antiretroviral regimens are not recommended during pregnancy: viewpoint. AIDS 2019;33:1089-93 [Medline]
16. WHO Model Prescribing Information. Drugs Used in Parasitic Diseases - Second Edition [Testo integrale]
17. Haeusler IL, et al. The arrhythmogenic cardiotoxicity of the quinoline and structurally related antimalarial drugs: a systematic review. BMC Med 2018;16:200 [Medline]
18. Bessière F, et al.  Assessment of QT Intervals in a case series of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection treated with hydroxychloroquine alone or in combination with azithromycin in an intensive care unit. JAMA Cardiol 2020 May 1:e201787 [Medline]
19. Mercuro NJ, et al.  Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus 2019 (COVID-19) infection. JAMA Cardiol 2020 May 1:e201834 [Medline]
20. Bonow RO, et al. Hydroxychloroquine, Coronavirus Disease 2019, and QT Prolongation. JAMA Cardiol 2020 May 1 [Medline]
21. Sarma P, et al. Virological and clinical cure in COVID‐19 patients treated wit hydroxychloroquine: A systematic review and meta‐analysis. J Med Virol 2020;1-10 [Testo integrale]
22. Tang W, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv preprint doi:  Versione depositata il 14/04/2020 [Testo integrale]
23. Scheda AIFA. Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19. [Testo integrale]
24. Kaplan YC, et al. Reproductive outcomes following hydroxychloroquine use for autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2016;81:835‐48 [Medline]





Data di pubblicazione: 14.05.2020

 
 
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