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CoVID-19 in età pediatrica

 

La vaccinazione antinfluenzale è efficace nei bambini?

 

In breve
La vaccinazione antinfluenzale in età pediatrica ha una discreta efficacia nel ridurre i casi di influenza confermata dal laboratorio (devo vaccinare 5 bambini per evitare un caso di influenza) ma più limitata nel ridurre le sindromi simil-influenzali (devo vaccinare 12 bambini per evitare un caso di sindrome simil-influenzale). L'efficacia nella fascia 6-35 mesi sembra significativamente minore. 


 

Una revisione sistematica (RS) di studi randomizzati controllati (RCT) ha valutato l'efficacia dei vaccini antinfluenzali (nelle due formulazioni vivo attenuato e inattivato) rispetto al comparatore (placebo o nessun intervento) nel ridurre gli episodi influenzali, simil-influenzali (ILI) e le complicanze legate a influenza come i ricoveri e le otiti nella popolazione pediatrica fino a 16 anni [1]. Sono stati inclusi 41 trial, oltre 200.000 bambini. Nella precedente versione la RS includeva anche 19 studi di coorte e 11 caso-controllo; gli autori hanno deciso di non aggiornare ulteriormente la ricerca sistematica di studi osservazionali per la scarsa qualità delle informazioni e per l'elevato rischio di distorsione dei risultati quando questo tipo di studi vengono considerati [leggi qui le motivazioni degli autori]  

I dati relativi alla riduzione degli episodi influenzali (efficacia della vaccinazione) e simil-influenzali (efficienza della vaccinazione) derivano da 18 studi, corrispondenti a 25 dataset: di questi 44% (11/25 data set) erano a basso rischio di bias; 20% (5/25) avevano un rischio di bias incerto e 36% (9/25) erano a elevato rischio di bias. 

La comparazione fra vaccino vivo attenuato (spray intranasale, raramente utilizzato in Italia e nel mondo) e placebo rileva nei bambini da 3 a 16 anni:

  • riduzione, giudicata probabile, del rischio di influenza confermata con test di laboratorio da 18% a 4% (rischio relativo - RR: 0.22; intervallo di confidenza al 95% - IC95%: 0.11, 0.41; 7 RCT, 7.718 bambini). 
  • riduzione, giudicata meno probabile, degli episodi di ILI da 17% a 12% (RR: 0.69; IC95%: 0.60, 0.80; 7 RCT, 124.606 bambini). 

Andrebbero vaccinati sette bambini di età superiore ai 3 anni per evitare un caso di influenza e 20 bambini per evitarne uno di ILI (range da 10 a 25).
Un singolo studio condotto in un setting con elevato tasso di otite media acuta (OMA) non mostra alcun effetto del vaccino nel ridurre gli episodi di OMA, mentre mancano del tutto dati relativi all'effetto della vaccinazione sui ricoveri.

La comparazione fra vaccini inattivati (quelli disponibili in Italia nella formulazione intramuscolare trivalente, tetravalente o con adiuvante) rispetto al placebo nei bambini da 2 a 16 anni rileva:

  • riduzione, giudicata affidabile per l'elevata qualità delle prove, del rischio di influenza confermata dal laboratorio da 30% a 11% (RR: 0.36; IC95%: 0.28, 0.48; 5 RCT, 1.628 bambini);
  • riduzione, giudicata probabile, del rischio di ILI da 28% a 20% (RR: 0.72; IC95%: 0.65, 0.79; 4 RCT, 19.044 bambini). 

È necessario vaccinare 5 bambini oltre i due anni per evitare un caso di influenza e 12 per evitare un episodio di ILI (range da 11 a 25). 

L'analisi dell'efficacia del vaccino inattivato per sottogruppi in base all'età (<6 anni o 6 anni e oltre) è condotta includendo trial che hanno come comparatore il placebo o nessun intervento: 

  • bambini di età uguale o superiore ai 6 anni: 3 studi, 710 bambini; RR: 0.31 (IC95%: 0.22, 0.45)
  • bambini di età inferiore a 6 anni: 2 studi, 132 bambini; RR: 0.61 (IC95%: 0.34, 1.08). In questo sottogruppo l'effetto non raggiunge la significatività statistica, probabilmente anche a causa del campione limitato.

Il rischio di OMA, valutato sulla base di 3 RCT e 884 bambini, non cambia nel gruppo vaccinato, anche se non si può escludere un aumento conseguente alla vaccinazione. Anche per questo tipo di vaccino non sono disponibili dati di efficacia sui ricoveri ospedalieri e sui giorni di lavoro perduti per i genitori. In questa revisione sistematica i dati relativi ai bambini con età inferiore a 24 mesi mancano.


Altri RCT

Tre pubblicazioni successive e non incluse in questa RS valutano l'efficacia di due vaccini inattivati quadrivalenti, prodotti da due diverse ditte, nei bambini di età 6-35 mesi: due pubblicazioni sono relative allo studio Flu4VEC, finanziato dalla GSK [2,3] e uno relativo allo studio GQM05, finanziato dalla Sanofi Pasteur [4]. In questi studi la stima dell'effetto del vaccino, differentemente dalla revisione Cochrane, è espressa come complemento della stima del rischio relativo (1-odds ratio) e si esprime come efficacia vaccinale (VE).

Lo studio Flu4VEC è uno studio multicentrico condotto in 13 paesi di Europa, America centrale e Asia: 12.018 bambini vengono randomizzati a ricevere il vaccino inattivato quadrivalente (6.006 bambini) o un controllo fra vaccino anti pneumococco, anti epatite A o anti varicella, scelto in base all'età del bambino al momento della vaccinazione (6.012 bambini) [2,3]. Lo studio, condotto fra il 2011 e il 2014, ha seguito 5 coorti relative a 5 stagioni influenzali diverse. Nella prima pubblicazione [2] vengono riportati i dati relativi all'efficacia nel ridurre gli episodi di influenza confermati con test di laboratorio (l'esito considerato è almeno un episodio influenzale): 6% dei bambini vaccinati contro influenza e 12% di quelli nel gruppo di controllo sviluppano almeno un episodio. L'efficacia vaccinale contro gli episodi influenzali definiti moderati-gravi è pari a VE: 63% (52, 72); quella contro tutti gli episodi di influenza indipendentemente dalla gravità è pari a VE: 50% (42, 57). La stima ottenuta tramite l'analisi in base al protocollo di ricerca e quella sulla coorte totale dei vaccinati non differisce. 

I dati relativi all'occorrenza di episodi simil-influenzali sono riportati nella seconda pubblicazione anche se gli autori non forniscono una stima dell'efficacia vaccinale rispetto a questo, ma si concentrano su altri esiti secondari [3]: si registrano 4.153 episodi di ILI in 2.747 bambini nel gruppo vaccinato e 4.411 episodi in 2.955 bambini nel gruppo di controllo. La stima dell'efficacia vaccinale nel ridurre gli episodi simil-influenzali calcolata sulla base dei dati pubblicati è molto bassa, pari a VE: 13% (IC95%: 6, 19).

L'altro studio, denominato GQM05, come il precedente multicentrico in singolo cieco, ha coinvolto 5.806 bambini e ha comparato l'efficacia di due dosi di vaccino quadrivalente (2.721 bambini) rispetto al placebo (2.715 bambini), nel ridurre gli episodi di influenza confermati in laboratorio [4]. Lo studio, inoltre, si componeva di altri bracci di confronto rispetto alla risposta immunitaria per analisi di non inferiorità per i ceppi comuni fra il vaccino tetravalente e il vaccino inattivato trivalente già approvato (186 bambini) e di superiorità rispetto al ceppo aggiuntivo a un nuovo vaccino inattivato trivalente sperimentale (183 bambini). Un campione casuale di bambini vaccinati con il quadrivalente (N=213) e di bambini a cui era stato somministrato il placebo (N=41) ricevono, nella stagione influenzale successiva, rispettivamente una o due dosi di vaccino quadrivalente. Lo studio viene sospeso quando all'analisi ad interim si evidenzia una efficacia del vaccino: sviluppano una influenza confermata in laboratorio 120/2.489 bambini vaccinati con il quadrivalente e 245/2.491 bambini che ricevono il placebo VE: 51.0% (IC97%: 37.4, 61.9). Rispetto agli episodi di influenza confermati dagli esami di laboratorio dovuti ai ceppi influenzali contenuti nel vaccino l'efficacia vaccinale è pari a VE: 68.4% (IC97%: 47.1, 81.9). La risposta immunitaria è non inferiore o superiore in maniera significativa rispetto al trivalente. Nella fase di rivaccinazione alla seconda stagione la risposta immunitaria risulta superiore in chi era già stato vaccinato l'anno precedente. Nulla viene riportato rispetto a tutti gli episodi simil-influenzali [4]. 


Studi osservazionale caso test-negativo

Dati raccolti tramite la rete australiana PAEDS e FluCAN nella stagione influenzale 2017 [5] e 2018 [6] forniscono la base per studi di tipo osservazionale detti caso test-negativo. Si osservano i casi ricoverati in ospedale per sintomatologia respiratoria acuta e si testano per influenza: quelli che risultano positivi vengono analizzati come casi, quelli negativi come controlli. Si verifica la copertura vaccinale nei due gruppi e si calcola l'efficacia vaccinale come 1-OR%. Questo tipo di studi, molto più conveniente, rapido e meno costoso rispetto ai classici studi di valutazione dell'efficacia vaccinale, è utilizzato da diversi enti per la sorveglianza delle malattie infettive (ECDC sorveglianza I-MOVE) ma non è esente da critiche [1,7,8]: presenta, infatti, bias intrinseci che possono generare una sovrastima dell'efficacia vaccinale così calcolata. Inoltre, dal momento che si considera un sottogruppo di soggetti sintomatici, quelli che vengono ricoverati, si genera un problema di validità esterna. Infine, l'inclusione nei controlli di soggetti ricoverati per infezioni respiratorie acute non consente alcuna valutazione di impatto della vaccinazione antinfluenzale sulle ILI [1]. Nel 2017, i dati raccolti e analizzati in Australia secondo questa modalità forniscono una stima dell'efficacia vaccinale pari a 30.3% (IC95%: 2.6%, 50.2%) (1.268 bambini ricoverati con sintomi respiratori acuti) [5]. I dati raccolti nell'anno successivo su 458 bambini ricoverati con sintomi respiratori acuti suggerirebbero una efficacia maggiore: VE 78.8% (IC95%: 66.9, 86.4) [6]. La differente stima dell'efficacia vaccinale fra le due survey successive potrebbe essere dovuta al tipo di virus influenzale circolante: nel 2017 la percentuale di influenze dovute al virus di tipo B nella popolazione di bambini/adolescenti ricoverati con sintomi respiratori era parti a 34.1%, nel 2018 a 9.4%.

 

Bibliografia

1. Jefferson T, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD004879 [Testo integrale]
2. Claeys C, et al; Flu4VEC Study Group. Prevention of vaccine-matched and mismatched influenza in children aged 6-35 months: a multinational randomised trial across five influenza seasons. Lancet Child Adolesc Health 2018;2:338-349 [Medline]
3. Danier J, et al; Flu4VEC Study Group. Clinical presentation of influenza in children 6 to 35 months of age: findings from a randomized clinical trial of inactivated quadrivalent influenza vaccine. Pediatr Infect Dis J 2019;38:866-872 [Medline]
4. Pepin S, et al; GQM05 Study Group. Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children aged 6-35 months: a multi-season randomised placebo-controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres. Vaccine 2019;37:1876-84 [Medline]
5. Blyth CC, et al; Paediatric Active Enhanced Disease Surveillance (PAEDS); Influenza Complications Alert Network (FluCAN) Collaboration. Influenza epidemiology, vaccine coverage and vaccine effectiveness in children admitted to sentinel Australian hospitals in 2017: results from the PAEDS-FluCAN collaboration. Clin Infect Dis 2019;68:940-8 [Medline]
6. Blyth CC, et al; Paediatric Active Enhanced Disease Surveillance (PAEDS), Influenza Complications Alert Network (FluCAN) Collaboration. The impact of new universal child influenza programs in Australia: vaccine coverage, effectiveness and disease epidemiology in hospitalised children in 2018. Vaccine 2020;38:2779-87 [Medline]
7. Lewnard JA, et al. Measurement of vaccine direct effects under the test-negative design. Am J Epidemiol 2018;187:2686-97 [Medline]
8. Dean NE, et al. Temporal confounding in the test negative design. Am J Epidemiol 2020 May 16:kwaa084 [Medline]

 
 
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