Gli autori della revisione Cochrane oggetto di questa scheda, in un commento apparso sul sito web della Cochrane collaboration, segnalano che le conclusioni a cui è arrivata la revisione sono sostanzialmente definitive, e che difficilmente nuovi RCT potranno modificare gli esiti ottenuti sull'efficacia del vaccino a meno che non compaiano vaccini radicalmente nuovi. La revisione ha raccolto studi pubblicati fino al dicembre 2016 che hanno analizzato l'efficacia del vaccino fino alla stagione influenzale del 2013.
Recentemente sono comparsi i vaccini antinfluenzali quadrivalenti (che contengono un secondo ceppo di virus influenzale B, oltre ai due ceppi di virus influenzale A e uno B) che progressivamente stanno sostituendo i vaccini trivalenti; l'efficacia sul campo di questi vaccini nel ridurre le complicanze dell'influenza, i ricoveri e la morte sono ancora oggetto di studio. Un modello di previsione ha indicato, valutando le epidemie influenzali dal 2000 al 2009, il possibile effetto del vaccino quadrivalente vs il trivalente: i risultati, espressi in intervalli possibili del numero di eventi,indicano da 2.200 a 970mila influenze in meno, da 18 a 8.200 ricoveri in meno e da 1 a 485 morti per influenza in meno nella popolazione universale in USA: un range decisamente ampio con esiti abbastanza modesti se si considerano i valori nell'intervello inferiore [2].
Una revisione sistematica ha raccolto al 15 febbraio 2017 11 trial (17.123 bambini) documentando una riduzione del 4% in otite media acuta (OMA) e del 11% in prescrizione antibiotica. Il numero di bambini necessario da vaccinare per ridurre di un caso di OMA era 25 (IC95%: 12.5, 100); 10 degli 11 trial erano finanziati dall'industria del farmaco [3].
L'effetto gregge in setting al di fuori dell'ambiente sanitario è stato scarsamente misurato come esito delle campagne di vaccinazione antinfluenzale; una revisione sistematica ha raccolto 9 RCT e 4 studi osservazionali (su oltre 43mila articoli reperiti). Tutti gli studi, ad esclusione di un RCT, sono stati eseguiti su popolazione infantile. La metanalisi eseguita sugli RCT ha indicato un'assenza di efficacia della vaccinazione nei bambini nella protezione dei contatti (OR: 0.62; IC95%: 0.34, 1.12); la metanalisi sugli studi osservazionali, al contrario, mostra una evidenza di effetto gregge (OR: 0.57; IC95%: 0.43, 0.77) anche se nessuno di questi studi ha utilizzato la conferma laboratoristica per la diagnosi di influenza. Il grado di evidenza di tutti gli studi della revisione sistematica è considerato basso e non è stato possibile indicare in quale setting (ambiente familiare, comunità, scuola) l'immunità di gregge può essere raggiunta con più efficacia; infine, gli studi selezionati riportano scarsi dati riguardo il rischio di: morte, ricovero ospedaliero e comparsa di polmonite nei contatti. Due RCT non rilevano una riduzione del rischio di ricovero nei contatti dei vaccinati, mentre uno studio osservazionale riporta un maggior numero di ricoveri nei contatti dei vaccinati [4].
Una ulteriore revisione sistematica con metanalisi sugli effetti indiretti della vaccinazione antinfluenzale nella popolazione pediatrica ha raccolto 9 RCT (di qualità definita moderata) e 21 studi osservazionali o ecologici (di qualità descritta come bassa o molto bassa): 20 studi complessivamente rilevano una protezione indiretta (scuola, comunità, contatti familiari) con una stima di efficacia tra il 4 e il 66%. Gli autori concludono che la vaccinazione può offrire una protezione indiretta ai contatti ma non in tutti i setting valutati e che sono necessari studi di migliore qualità per meglio quantificare questo aspetto [5].
Un RCT multicentrico condotto in 13 Paesi (Europa, Asia, America centrale) ha valutato 12.018 bambini di cui 6.006 randomizzati a ricevere il vaccino antinfluenzale quadrivalente inattivato e 6.012 come controllo (bambini vaccinati per altre malattie infettive). Nella prima pubblicazione [6] vengono riportati i dati relativi all'efficacia nel ridurre gli episodi di influenza confermati con test di laboratorio (l'esito considerato è almeno un episodio influenzale): 6% dei bambini vaccinati contro influenza e 12% di quelli nel gruppo di controllo sviluppano almeno un episodio. L'efficacia vaccinale contro gli episodi influenzali definiti moderati-gravi è pari a VE: 63% (52, 72); quella contro tutti gli episodi di influenza indipendentemente dalla gravità è pari a VE: 50% (42, 57). In una seconda pubblicazione [7] viene analizzato l'impatto della vaccinazione sulle manifestazioni cliniche influenzali. Tra i due gruppi non risultano differenze nella prevalenza degli episodi simil-influenzali; le manifestazioni più gravi di influenza erano riportate in minor misura nel gruppo dei vaccinati (OR: 0.59; IC95%: 0.44, 0.77), così come la temperatura >39°C (OR: 0.54%; IC95%: 0.39, 0.75). È stato necessario vaccinare 19 bambini per prevenire un caso di influenza, 177 bambini per prevenire un caso di polmonite, 376 bambini per prevenire un caso di otite, 46 bambini per prevenire un episodio di temperatura >39°C, 231 bambini per prevenire una visita al pronto soccorso, 1.504 bambini per prevenire un ricovero ospedaliero, 36 bambini per prevenire un ciclo di antibiotico. Lo studio è stato finanziato dall'industria farmaceutica produttrice del vaccino.
Un RCT in doppio cieco ha coinvolto 5.806 bambini e ha comparato l'efficacia di due dosi di vaccino quadrivalente (2.721 bambini) rispetto al placebo (2.715 bambini), nel ridurre gli episodi di influenza confermati in laboratorio. Lo studio viene sospeso quando all'analisi ad interim si evidenzia una efficacia del vaccino: sviluppano una influenza confermata in laboratorio 120/2.489 bambini vaccinati con il quadrivalente e 245/2.491 bambini che ricevono il placebo VE: 51.0% (IC97%: 37.4, 61.9); è necessario vaccinare 20 bambini per prevenire un caso di influenza [8].
Un RCT in aperto ha valutato la immunogenicità e la sicurezza di un vaccino split quadrivalente in 528 bambini (da 6 mesi a 18 anni). Lo studio di fase III non permette di valutare l'efficacia sul campo del vaccino; lo studio è stato finanziato dalla ditta produttrice del vaccino [9].
124 bambini di 6-48 mesi sono stati randomizzati in uno studio in doppio cieco controllato per valutare l'efficacia di un vaccino trivalente. L'efficacia è stata valutata attraverso l'isolamento virale, tramite PCR su tampone nasale e faringeo; il tampone era eseguito a casa dai genitori in occasione di malattie infettive caratterizzate da temperatura superiore a 37.8°C e almeno un sintomo respiratorio e quindi inviato al laboratorio di riferimento. Il tasso di attacco dell'influenza (ossia il tasso di incidenza durante l'epidemia) era del 1.8% vs 13.4% rispettivamente del gruppo vaccinato e non vaccinato (VE: 87%; IC95%: 0%, 98%). Nel sottogruppo dei bambini 24-48 mesi il tasso di attacco era 0 vs 8 (VE: 100%; IC95%: 16%, 100%), mentre non è stata dimostrata efficacia nei bambini tra 6 e 24 mesi. Sono stati monitorati possibili effetti avversi della vaccinazione nel follow-up durato sei mesi. Lo studio è in parte stato finanziato dall'industria produttrice del vaccino [10].
Uno studio osservazionale (con disegno caso-test negativo) ha analizzato l'efficacia della vaccinazione antinfluenzale nella stagione 2017/18 in UK. Nella popolazione pediatrica dai 2 ai 17 anni, per l'influenza A (H3N2) non è stata dimostrata efficacia, per il virus influenzale A (H1N1) il vaccino quadrivalente vivo attenuato (non disponibile in Italia) ha presentato un'efficacia del 90.3% (i dati per il vaccino inattivato non sono stati riportati); l'efficacia del vaccino vivo attenuato quadrivalente sul virus influenzale B è risultata essere del 69.8% (dati non riportati per il vaccino inattivato) [11]. Ricordiamo tuttavia che questo particolare disegno di studio, poco costoso e facilmente realizzabile rispetto alla valutazione di una ampia popolazione, presenta possibili bias che favoriscono una sopravvalutazione dell'efficacia del vaccino.
Studi osservazionali secondo il disegno caso test-negativo hanno valutato i casi influenzali in Australia diagnosticati tramite RT-PCR da tampone naso/faringeo. Dall'analisi dei bambini vaccinati vs i non vaccinati la stima dell'efficacia vaccinale nel 2017 è stata del 30.3% (IC95%: 2.6%, 50.2%) [12] e nel 2018 del 78.8% (IC95%: 66.9%, 86.4%) [13]. La forte differenza della stima di efficacia, come per altre survey, è probabilmente dovuta ai differenti ceppi di virus influenzale circolanti nelle diverse stagioni influenzali.
Uno studio di fase due per un nuovo vaccino antinfluenzale ricombinante vs un vaccino con virus inattivato rileva che il nuovo vaccino è sicuro e appare efficace solo nei bambini oltre 6 anni ma non nei più piccoli [14].

La revisione sistematica mette in evidenza un effetto protettivo del vaccino antinfluenzale utilizzato nel bambino (cinque bambini da vaccinare per prevenire un episodio di influenza), con una scarsa presenza di prove di efficacia nel bambino piccolo (con meno di 2 anni); inoltre, non indica una efficacia nella riduzione degli episodi infettivi simil-influenzali, nelle complicanze o nell'utilizzo dei servizi sanitari in corso di epidemia influenzale. Infine, rileva la scarsa qualità del disegno di molti studi.

Validità interna
Disegno dello studio: la qualità metodologica della revisione è molto buona. La scelta di includere nell'aggiornamento solo nuovi RCT e non aggiornare gli studi osservazionali comparativi, mantenendoli come documentazione storica, è stata motivata dallo scarso potere informativo di questo tipo di studi. La loro inclusione a partire dal 2005 nella valutazione di efficacia/efficienza aveva determinato l'utilizzo di dati provenienti da studi di scarsa qualità, in particolare gli studi caso-controllo con disegno caso test/negativo, che non possono testare l'efficienza sul campo. Questo tipo di disegno, molto utilizzato nell'ambito dei programmi di sorveglianza, consiste nel selezionare i casi di influenza (casi di ILI testati positivi per influenza) e controlli (casi di ILI testati negativi), e calcolare gli OR relativi. I casi e i controlli sono poi stratificati per lo stato vaccinale. La stima dell'efficienza del vaccino (VE) viene derivata dall'OR di influenza nei partecipanti vaccinati/non vaccinati. Poiché sia i casi che i controlli sono sintomatici, questo metodo misura la capacità dei vaccini di determinare un risultato negativo della PCR, quindi l'efficacia di laboratorio e non l'efficienza sul campo.
Sono state effettuate analisi per sottogruppi di età (6 anni) per gli studi RCT, di coorte e caso-controllo. Le analisi di sensibilità sono state eseguite escludendo gli studi ad alto rischio di bias e gli studi tradotti dal russo (che hanno utilizzato vaccini di produzione locale), inoltre la stima della dimensione reale del campione per gli studi randomizzati cluster è stata calcolata con i dati degli esiti di influenza e ILI, laddove era possibile fare l'aggiustamento per gli effetti del clustering. Gli autori segnalano che il piccolo numero degli studi inclusi per ogni confronto non ha consentito di stabilire l'evidenza empirica di publication bias. L'unico metodo per ridurre questo bias rimane quello di includere la letteratura, pubblicata e non, indipendentemente da lingua e paese.

Esiti: la scelta di misurare efficacia ed efficienza è sostenuta dall'obiettivo di valutare anche l'impatto della vaccinazione sul campo. La risposta anticorpale non è sufficiente a predire la protezione nella pratica, motivo per cui nel 2014 l'European Medicines Agency (EMA) ha modificato le procedure di registrazione dei vaccini per influenza stagionale, pre-pandemica e pandemica. È attualmente richiesta la dimostrazione di non inferiorità della risposta anticorpale rispetto a un vaccino consolidato, e incoraggiato l'impiego di controlli attivi (come i vaccini non-influenza), e di ILI e PCR come esiti primari. Per quanto riguarda i rischi, ora è richiesto un follow-up di almeno 6 mesi, e per gli anziani, un'esposizione al vaccino di almeno 3000 persone, iniziando la sorveglianza il prima possibile all'inizio della campagna vaccinale.
La maggior parte dei dati di questa revisione proviene da studi per la registrazione dei vaccini condotti prima del 2014.

Conflitti di interesse: un autore (TJ) ha ricevuto finanziamenti da industrie farmaceutiche e da istituzioni pubbliche.

Trasferibilità
Popolazione studiata: gli studi analizzati in questa revisione sono stati effettuati su soggetti sani di età 0-16, della popolazione generale, residenti in USA, Russia, Bangladesh ed Europa occidentale, quindi i risultati sono trasferibili anche alla popolazione pediatrica italiana. Ad ulteriore conferma, l'impatto dell'influenza in Italia, nella stagione 2018-19, è risultato paragonabile a quello evidenziato in Europa dall'OMS Europa e dall'ECDC (A Bella, MR Castrucci. La sorveglianza integrata dell'influenza in Italia: i risultati della stagione 2018-19).

Tipo di intervento: nella decisione di promuovere una campagna vaccinale due degli elementi da tenere in considerazione sono l'efficienza del vaccino e la sua sicurezza. La revisione offre informazioni riguardanti questi due punti ed essendo disponibile in Italia solo il vaccino inattivato, ai fini di una campagna nel nostro paese, risultano di interesse quelli riguardanti questo tipo di vaccino.
L'efficacia (efficacy) dei vaccini inattivati, valutata nella fascia di età 2-16 aa, nel ridurre i casi di influenza, risulta del 59% (evidenza elevata). In termini di sanità pubblica si deve però ragionare in termini di efficienza (effectiveness), ovvero di efficacia reale riferita non ai soli casi di influenza ma in generale di ILI. In questo caso l'efficienza risulta del 36% (evidenza moderata). Per quanto riguarda le complicanze dell'influenza in età pediatrica, vero obiettivo di una campagna di vaccinazione antiinfluenzale, con questo vaccino il rischio di OMA risulta simile nei vaccinati (31%) e nei non vaccinati (27%). Le informazioni per assenze scolastiche sono scarse e non vi sono dati riguardati i giorni di lavoro persi dei genitori e gli eventuali ricoveri.
Per quanto riguarda la sicurezza del vaccino la revisione ha individuato solo studi sulla frequenza della febbre da vaccino con vivo attenuato. Non ci sono dati sulla nausea causata dal vaccino.
Per valutare la trasferibilità di una vaccinazione di massa si devono inoltre tenere in considerazione la sostenibilità economica e la capacità organizzativa delle strutture che devono effettuarla. A questo proposito l'unico dato utile che emerge da questa revisione è il NNV. Per i vaccini inattivati risulta pari a 5 per prevenire 1 caso di influenza e pari a 12 per prevenire 1 caso di ILI.
Dobbiamo ricordare che i Servizi di Igiene e Sanità Pubblica italiana, abitualmente deputati all'attività vaccinale, saranno verosimilmente impegnati nella prossima stagione autunnale anche nel monitoraggio attivo dei soggetti potenzialmente affetti da Covid-19 con un aggravio importante di lavoro rispetto alle stagioni tradizionali.
Recentemente è stata pubblicata la circolare del Ministero della salute per la prevenzione e controllo dell'influenza per la stagione 2020-21 che promuovono la vaccinazione in età pediatrica senza però offrirla in maniera attiva e gratuita. In esse si legge: "[...] stante l'attuale situazione pandemica causata dal SARS-CoV-2, non esistono le condizioni per condurre uno studio pilota teso a valutare fattibilità ed efficacia in pratica della vaccinazione influenzale fra i 6 mesi e i 6 anni [...]"

Referenze 
1. Jefferson T et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(8):CD004879.
2. Reed C et al. Public health impact of including two lineages of influenza B in a quadrivalent seasonal influenza vaccine. Vaccine. 2012 Mar 2;30(11):1993-8.
3. Norhayati MN, Ho JJ, Azman MY. Influenza vaccines for preventing acute otitis media in infants and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10(10):CD010089. Published 2017 Oct 17.
4. Mertz D et al. Herd effect from influenza vaccination in non-healthcare settings: a systematic review of randomised controlled trials and observational studies. Eurosurveillance. 2016 Oct 20;21(42).
5. Yin JK et al. Systematic review and meta-analysis of indirect protection afforded by vaccinating children against seasonal influenza: implications for policy. Clinical Infectious Diseases. 2017 Sep 1;65(5):719-28.
6. Claeys C et al.Prevention of vaccine-matched and mismatched influenza in children aged 6-35 months: a multinational randomised trial across five influenza seasons. Lancet Child Adolesc Health. 2018;2(5):338-349.
7. Danier J et al. Clinical presentation of influenza in children 6 to 35 months of age: findings from a randomized clinical trial of inactivated quadrivalent influenza vaccine.Pediatr Infect Dis J. 2019;38(8):866-872.
8. Pepin S et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children aged 6-35 months: a multi-season randomised placebo-controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres. Vaccine. 2019;37(13):1876-1884
9. Lee J et al. Safety and immunogenicity of an egg-cultivated quadrivalent inactivated split-virion influenza vaccine (GC3110A) in healthy Korean children: a randomized, double-blinded, active-controlled phase III study. J Korean Med Sci. 2018;33(13):e100
10. Li-Kim-Moy et al. Influenza vaccine efficacy in young children attending childcare: A randomised controlled trial. J Paediatr Child Health. 2017;53(1):47-54.
11. Pebody R et al. End of season influenza vaccine effectiveness in adults and children in the United Kingdom in 2017/18. Eurosurveillance. 2019 Aug 1;24(31).
12. Blyth CC et al. Influenza epidemiology, vaccine coverage and vaccine effectiveness in children admitted to sentinel Australian hospitals in 2017: results from the PAEDS-FluCAN collaboration. Clin Infect Dis. 2019;68(6):940-948.
13. Blyth CC et al. The impact of new universal child influenza programs in Australia: Vaccine coverage, effectiveness and disease epidemiology in hospitalised children in 2018. Vaccine. 2020;38(13):2779-2787.
14. Dunkle LM et al. Safety and immunogenicity of a recombinant influenza vaccine: a randomized trial.Pediatrics. 2018;141(5):e20173021.