I test RPR e VDRL sono correlati direttamente con l'attività della malattia: un cambiamento nel titolo di almeno due diluizioni (es. da 1:8 a 1:32, oppure da 1:16 a 1:4) assume un significato clinico (occorre però utilizzare sempre lo stesso test, eseguito sempre nello stesso laboratorio).
Solitamente questi test si negativizzano dopo la terapia, ma in alcuni pazienti gli anticorpi possono persistere per lungo tempo, a volte per tutta la vita.

I test TPHA e FTA-abs rimangono generalmente positivi per tutta la vita, indipendentemente dalla terapia e dall'attività della malattia. In 15-25% dei pazienti trattati durante lo stadio primario dell'infezione si può però osservare una sieroconversione dopo 2-3 anni.
Questi test non sono correlati con l'attività della malattia e non devono essere utilizzati per controllare la risposta al trattamento farmacologico.

I pazienti devono essere riesaminati clinicamente e sierologicamente a 6 e 12 mesi in caso di sifilide primaria e secondaria, a 6-12 e 24 mesi in caso di sifilide latente e ogni 3 mesi in caso di pazienti HIV infetti.

Il mancato declino del titolo anticorpale è indicativo di un probabile fallimento terapeutico. In tale evenienza occorre:

1. rivalutare una eventuale coinfezione da HIV

2. effettuare follow up sierologici e clinici addizionali (è possibile un ritardo nella discesa del titolo anticorpale)

3. valutare se eseguire un test diagnostico sul liquido cefalorachidiano (LCR) per escludere una neurosifilide (test da effettuarsi comunque in ogni caso se sono presenti segni di coinvolgimento neurologico o oftalmico, segni di sifilide terziaria o coinfezione di una sifilide latente di lunga o sconosciuta durata con HIV)

4. trattare di nuovo farmacologicamente i pazienti se tali controlli non possono essere garantiti

I pazienti con LCR negativo che presentano un titolo anticorpale che cresce o non declina in 12-24 mesi, o che sviluppano sintomi di malattia, devono essere trattati nuovamente. In questo caso il regime consigliato è di 2.4 milioni di unità IM di benzatina penicillina alla settimana, in singola dose, per 3 settimane.

In caso di neurosifilide il follow up prevede il controllo di LCR ogni 6 mesi per 2 anni.