Lo studio sempre più approfondito del latte materno ha portato alla identificazione di alcuni suoi componenti funzionalmente attivi che, nel neonato allattato, potrebbero determinare un aumento delle resistenza alle infezioni, una migliore acuità visiva e un miglior sviluppo neurologico.
Questi componenti sono:

L'Autorità Europea per la Sicurezza degli Alimenti o EFSA (European Food Safety Authority) è una società europea che si occupa di nutrizione e alimenti - ESPGHAN (European Society of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) e raccomandano di"[...] non aggiungere un elemento nella formula solo perché questo è presente anche nel latte materno; prima si deve dimostrare che, quando assunto con la formula, questo elemento apporti benefici nutrizionali o altri vantaggi per la salute del bambino" [1,2]. 
Gli studi disponibili su nucleotidi, LC PUFA, probiotici e prebiotici depongono per una sostanziale non efficacia di queste sostanze quando assunte tramite la formula:

La direttiva europea permette, ma non raccomanda, l'aggiunta di nucleotidi alla formula nella quantità massima di 5 mg/100 Kcal (pari a 30-35 mg/L) [3]; dosi superiori a quelle raccomandate sono state associate a maggiore rischio di infezioni respiratorie [1]. 
EFSA precisa che la presenza di nucleotidi, in quantità pari a circa 10mg/100 Kcal nel latte materno, non è associata a un beneficio specifico epotrebbe semplicemente essere un prodotto della formazione del latte indice dell'attività metabolica della ghiandola mammaria [2]. Il panel di esperti ha analizzato le prove di efficacia relative all'aggiunta di nucleotidi nelle formule per lattanti sani: gli studi identificati riportano dati contrastanti rispetto alla risposta immunitaria dopo vaccinazione e nessun effetto rispetto a incidenza o gravità degli episodi infettivi, incidenza di diarrea e crescita del lattante. Sulla base di queste considerazione EFSA conclude che non è necessario aggiungere nucleotidi alle formule di tipo 1 e di tipo 2 [2].

La direttiva europea permette, ma non raccomanda l'aggiunta di acidi grassi polinsaturi, specificando che la quantità non deve essere superiore a 1% del totale dei grassi per la serie ω 3, a 2% del totale dei grassi per la serie ω 6 (in particolare per ARA il limite è 1%), che la quantità di DHA non deve superare quella della serie ω 6 e che la quantità di EPA non deve superare quella di DHA [3].
Le raccomandazioni ESPGHAN, precedenti alla pubblicazione della direttiva europea, inseriscono gli LC PUFA fra gli ingredienti opzionali supportati, ma non raccomandati: gli autori asseriscono che non ci sono prove che l'aggiunta di LC PUFA alla formula determini rischi per il lattante. La quantità massima di DHA raccomandata da ESPGHAN è 0.5% dei grassi totali, con quantità di ARA almeno pari a quella di DHA e di EPA non superiore a quello di DHA [1].
La disamina delle prove di efficacia a sostegno della supplementazione con LC PUFA delle formule condotta da EFSA conclude per una mancanza di benefici nei lattanti che hanno assunto formule addizionate rispetto ai lattanti che hanno assunto formule non supplementate: nessuna differenza significativa in termini di acuità visiva misurata a 12 mesi, a 4 e 6 anni, sviluppo cognitivo (misurato con l'indice di sviluppo mentale, l'indice psicomotorio e il quoziente intellettivo a 3, 6, 12, 18 mesi e a 2, 3, 5 e 6 anni), crescita staturo-ponderale. Rispetto all'effetto della supplementazione di LC PUFA tramite formula sul numero di episodi di asma e di sensibilizzazione agli allergeni rilevata tramite prick test vengono riportati i risultati di due metanalisi che giungono a conclusioni opposte: nessun effetto in una [4] e riduzione del rischio nell'altra [5]. Pur in presenza di studi che dimostrano la non efficacia dell'addizione di LC PUFA nelle formule, EFSA raccomanda di aggiungere DHA (ma non ARA e EPA) nelle formule per l'infanzia. La giustificazione addotta è che DHA è un componente essenziale del tessuto retinico e cerebrale, e che, seppure sia sintetizzato nei lattanti a partire dall'acido α-linolenico, un altro acido grasso polinsaturo presente in tutte le formule, è possibile che sia meglio assumere DHA preformato. Inoltre gli esperti EFSA sottolineano che gli studi disponibili non hanno un follow up lungo abbastanza e una dimensione del campione tale da permettere di evidenziare i benefici biologicamente plausibili di questa supplementazione [2].
Tre metanalisi sull'efficacia della aggiunta di LC PUFA alle formule, non incluse nel documento EFSA perché più recenti, pur includendo per la gran parte gli stessi studi, giungono a conclusioni discordanti [6-8]. Le due revisioni pubblicate in Cochrane Library che analizzano l'effetto separatamente nella popolazione dei lattanti nati pretermine (17 studi randomizzati controllati - RCT inclusi, 13 dei quali giudicati di buona qualità) [6] e a termine (15 RCT inclusi) [7] non rilevano alcun effetto in termini di miglioramento dell'acuità visiva, sviluppo neuromotorio, crescita staturo-ponderale, valutati periodicamente dai primi mesi fino ai 2 anni di vita. La più recente metanalisi non include alcun trial aggiuntivo rispetto alle due metanalisi Cochrane e si concentra soltanto sulla valutazione dell'efficacia di LC PUFA sull'acuità visiva, misurata a 2, 4 e 12 mesi [8]. Una metanalisi di tutti gli studi, indipendentemente dalla metodica utilizzata per misurare l'esito (potenziali evocati visivi -PEV, sweep PEV) rileva una migliore acuità visiva nei nati a termine, non nei pretermine, nel primo anno di vita. Il significato clinico di questo esito è difficile da stabilire, sia perché il breve follow up considerato non permette di valutare la reale efficacia dell'intervento oltre il periodo durante il quale l'acuità visiva aumenta fisiologicamente, sia per l'eterogeneità degli studi inclusi (analizzati separatamente nelle due revisioni Cochrane). 

La direttiva europea [3] e il documento ESPGHAN [1] non prendono in considerazione i probiotici fra gli elementi da aggiungere alle formule per l'infanzia, eppure molte formule in vendita in Europa li contengono.
EFSA, analizzate le prove di efficacia disponibili, rileva che al momento non ci sono segnalazioni di effetti collaterali associati all'uso di formule contenenti probiotici [2]. Le metanalisi considerate dagli esperti EFSA indicano una mancanza di efficacia sia in termini di riduzione delle infezioni gastroenteriche e  respiratorie [9] che di maggiore crescita staturo-ponderale del lattante [9,10]. EFSA conclude che non c'è necessità di aggiungere probiotici alle formule [2].

Neanche questi sono presi in considerazione dalla direttiva europea [3] e dal documento ESPGHAN [1] come elementi da aggiungere alle formule per l'infanzia.
EFSA, analizzate le prove di efficacia disponibili, rileva che al momento non ci sono segnalazioni di effetti collaterali associati all'uso di formule contenenti prebiotici [2]. Come per i probiotici, anche per i prebiotici (da soli o associati ai probiotici a costituire i cosidetti sinbiotici) le metanalisi indicano una mancanza di efficacia in termini di migliore funzionamento dell'intestino (pH, frequenza e consistenza delle feci emesse), riduzione delle infezioni e delle manifestazioni allergiche [9,11]. EFSA conclude quindi che non c'è necessità di aggiungere prebiotici alle formule [2].