I farmaci antivirali sono efficaci per il trattamento dell'influenza?

Una seconda metanalisi [16] dal PRIDE Study valuta l’efficacia dei NAI nella riduzione dei ricoveri per malattia influenzale in 3.376 pazienti (9 paesi di 3 continenti) con influenza A/H1N1confermata da esami di laboratorio (91.4%) o clinicamente diagnosticata. I risultati mostrano una riduzione del rischio di ricovero nei pazienti in terapia, con odds ratio (OR) aggiustato per utilizzo di antibiotici e propensione all’uso di NAI pari a 0.24 (intervallo di confidenza al 95% – IC95%: 0.20, 0.30). Il dato relativo al momento di inizio della terapia rispetto ai sintomi è noto solamente in 473 pazienti (14.0% del campione totale), in cui si conferma maggiore efficacia dell’inizio precoce (entro 48 ore) rispetto all’inizio tardivo (aOR: 0.44; IC95%: 0.23, 0.86). Ma i risultati di questa metanalisi devono essere interpretati con cautela sia perché la popolazione inclusa risulta ad alto rischio (87.2% dei pazienti presentavano almeno una comorbosità sottostante come asma, malattie polmonari croniche ostruttive o altre patologie) sia perché il ricovero è riportato in una percentuale di casi molto elevata (50.5%) sollevando dubbi sulla possibilità di osservare gli stessi risultati in una popolazione diversa (validità esterna o generalizzabilità dello studio). Gli autori stessi sottolineano che i dati sono limitati al periodo pandemico del 2009 e i risultati non possono essere generalizzati nella popolazione non a rischio e in corso delle influenze stagionali [16].

I risultati principali di queste metanalisi sono stati messi in discussione da una successiva RS indipendente [17]. Le persone che conducono la ricerca non identificano RCT pubblicati, mentre individuano 107 studi dai registri delle agenzie di sorveglianza nazionali e internazionali (US Food and Drug Administration, European Medicines Agency e Japanese Regulator) e 46 studi finanziati dalle case farmaceutiche produttrici . Tutti gli studi sono giudicati ad alto rischio di bias (attrition bias e selective reporting bias): in 10 studi su oseltamivir non è descritto il processo di randomizzazione e in 11 studi le capsule di placebo mostravano aspetto differente da quelle del farmaco, mentre 25 studi su zanamivir non descrivono il processo di randomizzazione e solamente uno descrive le apparenze del farmaco e del placebo. I risultati più significativi sono riportati in tabella 3.

Una successiva RS di dati individuali provenienti da 9 RCT [18], sponsorizzata dall’azienda produttrice di oseltamivir, ha valutato l’efficacia del farmaco al dosaggio standard di 75 mg x 2/die per 5 giorni: gli studi inclusi vengono definiti dagli autori “soddisfacenti i criteri di buona pratica clinica”, mentre gli stessi erano stati definiti ad alto rischio di selection, attrition, reporting o performance bias nella precedente RS indipendente [17]. Gli esiti del trattamento quali miglioramento della sintomatologia, riduzione delle complicanze della malattia e ricovero ospedaliero sono analizzati nel campione generale, “intention-to-treat-population” (n=4.328) e nel sottogruppo delle persone con influenza accertata da indagini di laboratorio (esame colturale dei secreti orofaringei o aumento dei titoli anticorpali alle indagini sierologiche), “intention-to-treat infected population” (n=2.893). I risultati della metanalisi sono:

• riduzione della durata mediana dei sintomi quali congestione nasale, mal di gola, tosse, dolori, affaticamento, mal di testa, brividi o sudori: -17.8 ore (IC95%: -27.1, -9.3), pari a riduzione di 15% del tempo totale dei sintomi nel campione totale e -25.2 ore (IC95%: -36.2, -16.0), pari a 21% della durata dei sintomi, nel sottogruppo con infezione accertata;
• riduzione delle complicanze del basso tratto respiratorio quali bronchiti e polmoniti diagnosticate solo su base clinica e trattate con terapia antibiotica dopo 48 ore: rispettivamente RR: 0.62 (IC95%: 0.49, 0.79) nel primo gruppo e RR: 0.56 (IC95%: 0.42, 0.75) nel secondo gruppo;
• riduzione dei ricoveri ospedalieri per qualsiasi causa, statisticamente significativa nel solo sottogruppo dei pazienti con infezione confermata: RR: 0.37 (IC95%: 0.17, 0.81);
• aumento del rischio di nausea e vomito in entrambi i gruppi: rispettivamente RR per nausea: 1.60 (IC95%: 1.29, 1.99) e RR per vomito: 2.43 (IC 95%: 1.83, 3.23) nel campione totale e RR per nausea: 1.60 (IC95%: 1.24, 2.07) e RR per vomito: 3.00 (IC95%: 2.11, 4.26) nel sottogruppo di pazienti con infezione accertata.

La diversa valutazione della qualità degli studi inclusi nella metanalisi finanziata dalle ditte produttrici e in quella indipendente, l’incerta definizione di alcuni esiti primari (es. diagnosi di polmoniti o criteri di utilizzo di terapia antibiotica per il trattamento delle complicanze), il limitato valore clinico nella riduzione dei sintomi generali e l’aumento significativo degli effetti avversi sollevano molte perplessità rispetto alle conclusioni di questa metanalisi [17-26].

Nel 2022, Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO, World Health Organization) ha valutato le prove di efficacia della terapia antivirale nelle persone con malattia grave o a rischio di svilupparla in caso di infezione sospettata o laboratoristicamente confermata [27]. I risultati (non specifici per la popolazione in gravidanza) riportano la riduzione di alcuni esiti avversi, quali:

• mortalità: OR: 0.38 (IC95%:0.19,0.75; 8 studi osservazionali; n=4.725)
• ricoveri: OR: 0.65 (IC95%: 0.48, 0.87; 2 studi osservazionali; n=14.445)
• complicanze cardiovascolari: OR: 0.41 (IC95%: 0.34, 0.49; 1 studio osservazionale; n=37.482)
• eventi cardiaci: OR 0.49 (IC95%: 0.25,0.97; 6 RCT; n=3.943)
• complicanze neuropsichiatriche: OR 0.86 (IC95%: 0.79, 0.93; 3 studi osservazionali; n=359.228).

Tutti i risultati sono tutti giudicati dal gruppo multidisciplinare di esperti (Guideline Development Group-GDG) a rischio di bias molto alto e caratterizzati da livelli di evidenza “basso” o “molto basso”.

Una successiva rivalutazione delle prove commissionata da WHO ha sintetizzato l’efficacia dei NAI in due RS: una ha incluso solo i casi di persone con influenza grave (ricoverate in ospedale), la seconda solo i casi di influenza non grave.

La prima RS [28] ha identificato 8 RCT (n=1.424), a partire da 459 articoli individuali, di cui 6 inclusi nella metanalisi. I risultati di maggior interesse rispetto agli esiti indagati sono:

• nessuna differenza in termini di mortalità (4 RCT, n=813): differenza di rischio (risk difference, RD) tra -18 e +4 per 1000, in particolare RR 0.53 (IC 95%: 0.07, 4.24; 1 RCT; n=74) per oseltamivir e 0.58 (IC 95%: 0.067, 5.29; evidenze indirette) per zanamivir. Livello di evidenza molto basso.
• nessuna differenza in termini di ricoveri in terapia intensiva (2 RCT, n=235): RD tra -29 e +43 per 1000. Livello di evidenza molto basso.
• riduzione della durata del ricovero (2 RCT, n=104); differenza media (mean difference, MD) 1.63 (IC 95%: -2.81, -0.45) per utilizzo di oseltamivir. Livello di evidenza basso.
• nessuna riduzione significativa della durata dei sintomi (3 RCT, n=238): MD 0.34 giorni (IC 95%: -0.86, 1.54) per utilizzo di oseltamivir. Livello di evidenza basso.
• dati non sufficienti per valutare la frequenza di effetti avversi della terapia (2 RCT, n=752). Livello di evidenza molto basso.

Seppur con alcuni limiti metodologici (basso numero di RCT inclusi nella metanalisi, impossibilità di eseguire metanalisi su specifici sottogruppi, rischio di bias da inadeguata allocazione, mancanza di cecità e dati incompleti sugli esiti in alcuni studi), la RS suggerisce che i NAI potrebbero ridurre la durata dei ricoveri ospedalieri in caso di malattia grave, senza effetti positivi certi sulla mortalità o altri esiti avversi dell’infezione influenzale.

La seconda RS sui casi di influenza non grave (sospetta o confermata laboratoristicamente), attualmente in corso di revisione pre-pubblicazione [29], ha identificato 73 studi (n= 34.332) e conclude che i NAI hanno probabilmente un effetto limitato o nullo o incerto sugli esiti dell’infezione.